İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN ORTAK TEKNİK GEREKLİLİKLERİN BELİRLENMESİ ULUSLARARASI KONFERANSI

 

 

 

 

 

 

 

ICH HARMONİZE OLMUŞ ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN

 

ORTAK TEKNİK DOKÜMAN : GÜVENİLİRLİK

 

 

 

MODÜL 2 : KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARA BAKIŞ VE

                                              KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARIN ÖZETLERİ

 

MODÜL 4 : ORGANİZASYON

 

 

ICH HARMONİZE ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

 

Bu klavuz ICH işlemlerinin 4. aşamasına gelmiş ve ICH Yönetim Komitesi 9 Kasım 2002 tarihli toplantısında üye olan üç ruhsatlandırma otoriterine ICH’ e uyum için tavsiye edilmiştir. (Numaralandırma ve Bölüm başlıkları elektronik ortak dökümanla  uyumlu olması için Washington DC, 11-12 Eylül 2002 Toplantısında alınan kararına göre uyarlanmıştır.)

 

 

 

 

Bu klavuz ICH Eksper Çalışma Grubu tarafından geliştirilmiştir ve ICH işlevi uyarınca ruhsatlandırma otoritelerinin incelenmesi sağlanmıştır.  Prosesin 4. aşaması gereğince bu dökümanın son taslağı uyarlanması için ruhsatlandırma üyeleri olan Avrupa Birliği, Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri’ ne tavsiye edilmiştir.

 

 


 

 

 

İÇİNDEKİLER

 

 

 

 

MODÜL  2 :ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ ………………….……..

1

Klinik Olmayan Çalışmalara Bakış ve Özetlerinin Genel Prensipleri………………….

1

2.4       KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARA GENEL BAKIŞ………………………….

 

Genel Görüş…………………………………………………………………………………….

1

İçerik ve Format………………………………………………………………………………

 

2.6       KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARIN METİN VE TABLO ÖZETLERİ……..

3

Klinik Öncesi Çalışmaların Metin Özetleri…………………………………………

3

           Giriş

………………………………………………………………………..

5

           Genel Sunum Konuları………………………………………………………..

5

2.6.1

Giriş……………………………………………………………………

5

2.6.2

Farmakoloji Metin Özeti (Bknz EK B)  ……………………………

5

        2.6.2.1

Kısa Özet……………………………………………………………….

6

        2.6.2.2

Birincil Farmakodinamik………………………………………………

6

        2.6.2.3

İkincil Farmakodinamik………………………………………………

6

        2.6.2.4

Güvenililirlik Farmakoloji…………………………………………….

6

        2.6.2.5

Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri……………………………………

6

        2.6.2.6

Tartışma ve Sonuçlar…………………………………………………

6

        2.6.2.7

Tablolar ve Şekiller…………………………………………………….

6

2.6.3

Farmakoloji Tablo Özetleri (Bknz Ek B)……………………………

6

2.6.4

Farmakokinetik Metin Özetleri…………………………………….

7

        2.6.4.1

Kısa Özet……………………………………………………………….

7

        2.6.4.2  

Analiz Metodları………………………………………………………..

7

        2.6.4.3

Absorbsiyon…………………………………………………………….

7

        2.6.4.4

Dağılım…………………………………………………………………

7

        2.6.4.5

Metabolizma (birbiri içinde kıyaslama)……………………………….

8

        2.6.4.6

Atılım…………………………………………………………………..

8

        2.6.4.7

Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri……………………………………..

8

        2.6.4.8

Diğer Farmakokinetik Çalışmalar……………………………………..

8

        2.6.4.9

Tartışma ve Sonuçlar…………………………………………………..

8

        2.6.4.10

Tablolar ve Şekiller…………………………………………………….

8

2.6.5

Farmakokinetik Tablo Özetleri (Bknz EK B) ……………………...

8

 

 

2.6.6

Toksikoloji Metin Özetleri……………………………………….

9

        2.6.6.1

Kısa Özet…………………………………………………………..

9

        2.6.6.2

Tek Doz Toksisite…………………………………………………

10

        2.6.6.3

Mükerrer Doz Toksisitesi

(destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içermeli)……………

 

10

        2.6.6.4

Mutajenik Potansiyel

10

        2.6.6.5

Karsinojenik Potansiyel (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içermeli)………………………………………….

 

10

        2.6.6.6

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi (limit bulma çalışmaları ve destekleyici toksikokinetik değerlendirmeleri içermeli)…………..

 

10

        2.6.6.7

Lokal Tolerans……………………………………………………..

11

        2.6.6.8

Diğer Toksisite Çalışmaları (gereken durumlarda)………………..

12

        2.6.6.9

Tartışma ve Sonuçlar………………………………………………

12

        2.6.6.10

Tablolar ve Şekiller………………………………………………..

12

2.6.7

Toksikoloji Tablo Özeti………………………………………….

12

MODÜL 4:

KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARIN RAPORLARI………….

13

4.1

Modül 4 İçeriği

13

4.2

Çalışma Raporları

13

4.3

Referanslar

13

 

 

 

EK A

Metin Özetleri İçin Örnek Tablolar ve Şekiller

15

 

 

EK B

Klinik Öncesi Çalışmaların Tablo Özetleri- Taslak

23

 

 

EK C

Klinik Öncesi Çalışmaların Tablo Özetleri- Örnekler

71

 

 


 

 

MODÜL  2 : ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ

 

Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış ve Özetlerinin Genel Prensipleri

Bu klavuz Klinik Öncesi Çalışmalara Bakış, Klinik Öncesi Metin Özetleri ve Klinik Öncesi Tablo Özetlerinin harmonizasyonunu sağlamayı amaçlayan tavsiyeleri verir.

Klinik Öncesi Metin ve Tablo Özetlerinin ana amacı klinik öncesi çalışma verileri hakkında genel ve açıklayıcı bir özet vermektir. Verilerin yorumu, bulguların klinik ile bağlantısı, ilaç kalitesi ile karşılıklı bağlantısı ve klinik olmayan bulguların ilacın güvenli kullanımı sağlaması Genel Bakış Bölümünde anlatılmalıdır.

 

2.4              KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARA GENEL BAKIŞ

 

Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış bölümü Ortak Teknik Doküman’daki bilgilerin tümünün bir analizini sağlamalıdır. Genel olarak, Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış Bölümü 30 sayfayı geçmemelidir.

 

Genel Görüş

 

Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış Bölümü, ilaçların farmakoloji, farmakokinetik ve toksisite sonuçlarının kritik değerlendirmesini yapmalı ve tamamlayıcı olmalıdır. Bu çalışmalarla ilgili klavuzlar dikkate alınmalı ve bu klavuzlardan her hangi bir sapma olduğunda konu tartışılmalı ve kanıtlanmalıdır. Sunulan çalışmaların GLP  durumu hakkında bilgi verilmelidir. Beşeri ilacın kalite özellikleri ile klinik olmayan bulgular arasındaki ortak ilişki, klinik araştırma sonuçları veya ürünlerle ilgili etkiler açıklanmalıdır.

 

Biyoteknoloji kökenli ürünler dışındaki ürünlerde, etkin madde ve üründe bulunan safsızlıkların ve bozunma ürünlerinin bilinen potansiyel farmakolojik ve toksikolojik etkilerinin değerlendirmesini içermelidir. Bu değerlendirme etkin madde ve ürünün safsızlık limitlerinin kanıtlanmasına esas oluşturacak öğelerden biri olmalıdır ve uygun bir şekilde kalite dökümantasyonuna çapraz referans oluşturmalıdır. Pazara verilecek olan üründe kullanılan madde ile klinik olmayan çalışmalarda kullanılan maddenin kiralitesi, kimyasal formu ve safsızlıkları arasında fark var ise açıklanmalıdır. Biyoteknoloji kökenli ürünler için klinik öncesi çalışmalarda, klinik çalışmalarda ve pazara sunulacak üründe kullanılan maddelerin kıyaslanması yapılmalıdır. Eğer bir ilaçda alışılagelmiş yardımcı maddeler dışında özel bir yardımcı madde kullanılıyorsa, güvenilirliği ile ilgili bilgi verilmelidir.

 

İlgili bilimsel literatür ve ürünle ilgili özellikler dikkate alınmalıdır. Başvuru sahibi tarafından çalışma yapmak yerine yayınlanmış bilimsel literatür detaylı olarak referans verilerek kullanılacaksa referanstaki çalışmaların tasarımı, özeti ve klavuzlardan sapmalar destekleyici kanıt olarak verilmelidir. Buna ek olarak, referans verilen çalışmalarda kullanılan etkin maddenin kalitesi ile ilgili bilgi tartışılmalıdır.

 

Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış Bölümü’nde tablo özetlerine atıf yapılmalıdır. Kullanılacak format: Tablo X.X, Çalışma/ Rapor Numarası.

 


İçerik ve Format

 

Klinik Öncesi Çalışmalara Genel Bakış Bölümü aşağıdaki sıralamadaki gibi sunulmalıdır.

 

                  Klinik öncesi test stratejisine genel bakış

                  Farmakoloji

                  Farmakokinetik

                  Toksikoloji

                  Bütünleyici genel bakış ve sonuçlar

                  Referans listesi

 

Farmakodinamik etkileri, aksiyon şeklini ve potansiyel yan etkileri saptamak amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirilmeli ve konuyla ilgili anlamlı durumlar dikkate alınmalıdır.

 

Farmakokinetik, toksikokinetik ve metabolizma verilerinin değerlendirilmesi kullanılan analitik metodlar, farmakokinetik modeller ve türetilen parametreler adres verilerek yapılmalıdır. Farmakoloji veya toksikoloji çalışmaları (Örneğin; hastalık durumunun etkisi, fizyolojideki değişiklikler, ürün olmayan antibodiler, toksikokinetik verilerin çapraz türler açısından değerlendirmesi) içindeki bazı konuların daha detaylı verilmesi gerekir. Hayvanlar ve insanların metabolizma çeşitleri ve sistemik maruz kalma kıyaslamaları (EAA, Cmaks ve diğer parametreler) tartışılmalı ve insanlardaki potansiyel yan etkilerinin ve limitlerin tahmin edilebilmesi için  klinik öncesi çalışmaların faydası vurgulanmalıdır. Toksik etkilerin başlaması, şiddeti ve süresi, doza bağımlılığı ve geri dönüşüm (veya geri dönüşümü olmayan) ve türler ya da cinsiyet farklılıkları değerlendirilmeli ve önemli konular tartışılmalı; özellikle aşağıdaki konuları içermelidir:

 

 

                  ·  Farmakodinamik

                  ·  Toksik işaretler

                  ·  Ölüm nedeni

                  ·  Patolojik bulgular

                  ·  Mutajenik aktivite- maddenin kimyasal yapısı, aksiyon şekli, ve bilinen mutajenik

                      maddelerle ilişkisi

                  ·  Maddenin kimyasal yapısından kaynaklanan karsinojenik potansiyel, bilinen

                      karsinojenlerle  ilişkisi, mutajenik potansiyeli ve maruz kalma verisi

                  ·  İnsanlar için karsinojen riski-  eğer salgın verisi varsa dikkate alınmalı

                  ·  Üreme, embriyo-fatal gelişme, pre- ve post natal toksisite

                  ·  Genç hayvanlardaki çalışmalar

                  ·  Hamilelikten önce ve süresince alınan neticeler, emzirme süresince ve

                      çoçuk gelişimi süresince

                  ·  Lokal tolerans

                  ·  Diğer toksik çalışmalar/ özel problemleri çözmek için çalışmalar

 

 

Toksisite çalışmalarının değerlendirmesi mantık sırası içinde ilgili verilerin kesin bir etki/ olağan dışı durumlar biraraya getirilerek yapılmalıdır. Verilerin hayvanlardan insanlara yansıtılmasında aşağıdaki konular göz önüne alınmalıdır:


 

                  ·  Kullanılan hayvan türleri

                  ·  Kullanılan hayvan sayısı

                  ·  Kullanım şekli

                  ·  Kullanılan dozaj

                  ·  Tedavi süresi veya çalışma süresi

                  ·  Yan etki görülmeyen düzeyde ve toksik düzeyde test hayvanlarına uygulanan

                  toksisite sistemi, ve insanların maruz kalacağı en yüksek önerilen dozla bağlantılı

                  olarak elde edilen bilgiler tablolar veya şekillerle özetlenmeli

                  ·  Klinik öncesi çalışmalarda görülen etkin maddenin etkisi insanlarda gözlenen veya

                  beklenen etkilerle ilintili olarak açıklanmalı

 

Eğer tüm hayvan deneylerine alternatif olacak testler uygulanırsa, bu testlerin validasyonu açıklanmalıdır.

 

Tüm genel bakış ve sonuçlar klinik öncesi çalışma sonuçlarıyla insanda kullanılacak ilacın açıkca karekteristik özelliklerini göstermeli ve ürünün klinik çalışmada kullanılması için güvenli olduğunu gösteren mantıksal sonuçlar olmalıdır. Farmakoloji, farmakokinetik ve toksisite sonuçları yorumlanarak klinik öncesi çalışmalardan elde edinilen bulgularla ilacın insanda kullanımı için güvenli olduğu gösterilmelidir.

 

 

2.6       KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARIN METİN VE TABLO ÖZETLERİ

 

Klinik Öncesi Çalışmaların Metin Özetleri

 

Giriş

 

Bu klavuz  klinik öncesi farmakoloji, farmakokinetik ve toksikoloji metin özetlerini uygun formatta hazırlanması için kişilere yol göstermek amacıyla hazırlanmıştır. Bu klavuz çalışmaların nasıl yapılacağını açıklamaz. Klinik öncesi çalışma verilerinin nasıl sunulması gerektiğini açıklar.

 

Klinik öncesi çalışmaların metni bölümlerinin sırası ve içeriği aşağıda açıklanmıştır. Hiç bir klavuz tam olarak her detayı açıklamayacağı için hazırlanacak dökümanın ruhsat dosyasını inceleyen uzmanın anlayacağı şekilde net ve mantıklı açıklamaların olduğu bir biçimde hazırlanmalıdır. Bu nedenle, başvuru sahipleri isterlerse dökümanı en iyi şekilde sunmak için formatı iyileştirebilirler.

 

Gerektiği yerde çalışmadaki yaş ve cinsiyet etkileri tartışılmalıdır. Stero-izomerler ve/veya metabolitlerle ilgili bulgular açıklanmalıdır. Özetin tümünde tutarlı birimlerin kullanılması özetin incelenmesini kolaylaştırır. Birimlerin diğer birimdeki karşılıklarının olduğu bir tablo kullanışlı olabilir.

 

Tartışma ve sonuçlar bölümündeki bilgiler çalışma boyunca kullanılan test hayvanları takip edilebilir olmalıdır. Test hayvanlarına uygulanan toksisitenin insanlarada uygulanacağı göz önüne alınarak en yüksek dozda uygulanmalıdır.

 

 



 

Genel Sunum Konuları

 

Bölümlerdeki Bilgilerin Sunum Sıraları

 

Mümkünse in vitro çalışmalar in vivo çalışmalardan önce uygulanmalıdır.

 

Farmakokinetik ve toksikoloji bölümünde aynı tipte birden fazla çalışma özetlenecekse test edilen varlık, kullanım yolu ve süresi (en kısa süre önce verilmeli) sırası izlenmelidir.

 

Test edilen varlıklar sırası aşağıdaki gibi olmalıdır :

 

                  ·  Fare

                  ·  Sıçan

                  ·  Hamster

                  ·  Diğer kemiriciler

                  ·  Tavşan

                  ·  Köpek

                  ·  İnsan olmayan varlık (primate)

                  ·  Diğer kemirgen olmayan memeli

                  ·  Memeli olmayan

 

Kullanım yolu sırası aşağıdaki gibi olmalıdır:

 

                  ·  İnsanlar için tasarlanan kullanım yolu

                  ·  Oral

                  ·  Damar içi

                  ·  Kas içi

                  ·  Periton boşluğuna uygulama

                  ·  Deri altına zerk olunan

                  ·  İnhalasyon

                  ·  Topikal

                  ·  Diğer

 

 

Tablo ve Şekil Kullanımı

 

Klinik öncesi çalışmaların metni her ne kadar yazılı anlatımda olması amaçlansada bilgilerin tablo veya şekillerle anlatımı bilgiyi daha iyi iletmek amacıyla daha etkili olabilir.  Ek A’da format örneği gösterilmiştir.

 

Hazırlayan kişinin insiyatifine bırakılsada tablo ve şekillerin metin içinde verilmesi önerilir. Alternatif yol olarak her bölümün sonunda grup halinde de verilebilir.

 

Metin içinde Tablo Özetlerinden verilen referanslar ‘Tablo X.X. Çalışma/ Rapor Numarası’ şeklinde verilebilir.

 

 

 

Klinik Öncesi Çalışmaların Metninin Uzunluğu

 

Kesin koyulmuş bir limit olmamakla birlikte üç Klinik Öncesi Çalışmaların Metin Özetleri genelde toplam olarak 100-150 sayfayı geçmemesi önerilir.

 

 

Metin Özetleri ve Tablo Özetleri’ nin Sıralaması

 

Aşağıdaki sıralama önerilir:

 

                  ·  Giriş

                  ·  Farmakoloji Metin Özeti

                  ·  Farmakoloji Tablo Özeti

                  ·  Farmakokinetik Metin Özeti

                  ·  Farmakokinetik Tablo Özeti

                  ·  Toksikoloji Metin Özeti

                  ·  Toksikoloji Tablo Özeti

 

 

Klinik Öncesi Çalışmalar Metin ve Tablo İçeriği

 

 

2.6.1                         Giriş

 

Bu bölümün amacı inceleyen kişiye ilacı ve önerilen klinik kullanımını tanıtmaktır. 

Aşağıdaki ana konuları içerir:

 

                  ·  İlacın yapısı ( bir yapı diyagramı tercih edilir) ve farmakolojik özellikleri hakkında

                  kısa bilgileri içerir.

                  ·  İlacın önerilen klinik indikasyonları, dozu ve kullanım süresi bilgilerini içerir.

 

 

2.6.2                   Farmakoloji Metin Özeti

 

Farmakoloji metin özetindeki veriler aşağıdaki sıralamadaki gibi sunulmalıdır:

 

                  ·  Kısa Özet

                  ·  Birincil Farmakodinamik

                  ·  İkincil Farmakodinamik

                  ·  Güvenilirlik Farmakoloji

                  ·  Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri

                  ·  Tartışma ve Sonuçlar

                  ·  Tablo ve Şekiller (bu bölümde veya metin içinde yer verilebilir)

 


 

2.6.2.1            Kısa Özet

 

Farmakoloji çalışmalarından elde edilen ana bulgular yaklaşık olarak 2-3 sayfada özetlenmelidir. Bu bölüm farmakolojik veri paketinin içeriğinin kısa açıklamasıyla başlar ve dahil olan/ dahil olmayan özel veriler (Örneğin; hayvan modelinin eksikliği) gibi noktalara dikkat çekilir.

 

2.6.2.2            Birincil Farmakodinamik

 

Birincil farmakodinamik çalışmaları* özetlenmeli ve değerlendirilmelidir. Eğer mümkünse aynı sınıftaki diğer ilaçlardan eldeki verilerle (Örneğin; seçimlilik, güvenilirlik, potens) ilişki kurarak ilacın farmakolojisini sunmak daha yardımcı olabilir.

 

2.6.2.3            İkincil Farmakodinamik

 

İkincil farmakodinamik çalışmaları* uygunsa organ sistemi ile özetlenmeli ve bu bölümde değerlendirilmelidir.

 

2.6.2.4            Güvenililirlik Farmakoloji

 

Güvenilirlik farmakoloji çalışmaları* bu bölümde özetlenmeli ve değerlendirilmelidir. Bazı durumlarda ikincil farmakodinamik çalışmalar insandaki potansiyel yan etkileri saptamaya ve tahmin etmeye katkıda bulunur. Böyle durumlarda, ikincil farmakodinamik çalışmalar güvenilirlik farmakoloji çalışmaları ile birlikte değerlendirilmelidir.

 

2.6.2.5            Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri

 

Eğer bu çalışma yapıldıysa, farmakodinamik ilaç etkileşimleri çalışmaları bu bölümde kısaca özetlenmelidir.

 

2.6.2.6            Tartışma ve Sonuçlar

 

Bu bölüm farmakolojik değerlendirmelerin tartışıldığı ve önem verilmesi gereken durumların açıklandığı bölümdür.

 

2.6.2.7            Tablolar ve Şekiller

 

Metin içinde tablolar ve şekiller özet boyunca uygun yerlere yerleştirilebilir. Alternatif olarak tablo ve şekiller özet sonunda verilebilir.

 

 

2.6.3                   Farmakoloji Tablo Özetleri

 

Bakınız Ek B.

 

 

*ICH Klavuzu S7, Beşeri İlaçlar İçin Güvenilirlik Farmakoloji Çalışmaları’. Not 2. tanımlar için sayfa 8.


 

2.6.4         Farmakokinetik Metin Özetleri

 

Farmakokinetik Metin Özetleri aşağıdaki sıralama şeklinde olmalıdır:

 

                  ·  Kısa Özet

                  ·  Analiz Metodları

                  ·  Absorpsiyon

                  ·  Dağılım

                  ·  Metabolizma

                  ·  Atılım

                  ·  Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri

                  ·  Diğer Farmakokinetik Çalışmalar

                  ·  Tartışma ve Sonuçlar

                  ·  Tablolar ve Şekiller

 

 

2.6.4.1            Kısa Özet

 

Farmakokinetik çalışmalarından elde edilen ana bulgular yaklaşık olarak 2-3 sayfada özetlenmelidir. Bu bölüm farmakokinetik değerlendirmenin ana amacı ile başlar, örneğin farmakoloji ve toksikoloji çalışmaların değerlendirmesinde kullanılan varlıklar veya suşlar arasında farklılık veya formülasyonların benzer veya aynı olup olmadığı vurgulanır.

 

2.6.4.2            Analiz Metodları

 

Bu bölümde biyolojik numunelerin, saptama ve miktar tayini limitlerininde olduğu analiz metodlarının kısa özetleri verilir. Eğer mümkünse analiz metodlarının validasyon verileri ve biyolojik numunelerin stabiliteleri bu bölümde açıklanmalıdır. Analiz metodlarındaki farklılıkların sonuçların yorumlanması üzerindeki potansiyel etkisi takip eden ilgili bölümlerde tartışılmalıdır.

 

2.6.4.3            Absorpsiyon

 

Aşağıdaki veriler bu bölümde özetlenmelidir.

 

            ·  Absorpsiyon (in vivo ve ilgili çalışmalarda absorpsiyonun miktarı ve hızı)

            ·  Kinetik parametreler, biyoeşdeğerlilik ve/yada biyoyararlınım

   (serum/ plazma/kan PK çalışmaları)

 

2.6.4.4            Dağılım

 

Aşağıdaki veriler bu bölümde özetlenmelidir.

 

            ·  Doku dağılım çalışmaları

            ·  Protein bağlanma ve kan hücreleri içindeki dağılımı

            ·  Plasenta tranfer çalışmaları


 

2.6.4.5            Metabolizma (birbiri içinde kıyaslama)

 

Aşağıdaki veriler bu bölümde özetlenmelidir.

 

            ·  Kimyasal yapılar ve biyolojik numunelerdeki metabolit miktarı

            ·  Olası metabolik yollar (pathway)

            ·  Sistem öncesi metabolizma (GI/ hepatik ilk geçiş etkisi)

            ·  P450 çalışmalarını içeren in vitro metabolizma

            ·  Enzim indükleme ve inhibasyon

 

 

2.6.4.6            Atılım

 

Aşağıdaki veriler bu bölümde özetlenmelidir.

 

            ·  Atılım yolu ve miktarı

            ·  Sütten atılım

 

 

2.6.4.7            Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri

 

Eğer uygulandıysa klinik öncesi farmakokinetik ilaç etkileşimleri çalışmaları (in vitro ve/veya in vivo) kısaca bu bölümde açıklanmalıdır.

 

 

2.6.4.8            Diğer Farmakokinetik Çalışmalar

 

Eğer hastalığın klinik öncesi modelleri (Örneğin; böbrekleri uyuşmayan hayvanlar) çalışmaları yapıldıysa bu bölümde açıklanmalıdır.

 

 

2.6.4.9            Tartışma ve Sonuçlar

 

Bu bölüm farmakokinetik değerlendirmelerin tartışıldığı ve önem verilmesi gereken durumların açıklandığı bölümdür.

 

 

2.6.4.10        Tablolar ve Şekiller

 

Metin içinde tablolar ve şekiller özet boyunca uygun yerlere yerleştirilebilir. Alternatif olarak tablo ve şekiller özet sonunda verilebilir.

 

 

2.6.5                   Farmakokinetik Tablo Özetleri

 

Bknz Ek B.


 

2.6.6         Toksikoloji Metin Özetleri

 

Toksikoloji Metin Özetleri’nin sırası aşağıdaki gibi olmalıdır:

 

                  ·  Kısa özet

                  ·  Tek Doz Toksisitesi

                  ·  Mükerrer Doz Toksisitesi

                  ·  Mutajenik Potansiyel

                  ·  Karsinojenik Potansiyel

                  ·  Üreme ve Gelişme Toksisitesi

                  ·  Genç Hayvanlardaki Çalışmalar

                  ·  Lokal Tolerans

                  ·  Diğer Toksisite Çalışmaları

                  ·  Tartışma ve Sonuçlar

                  ·  Tablolar ve Şekiller

 

                 

2.6.6.1            Kısa Özet

 

Toksikoloji çalışmalarından elde edilen ana bulgular bir kaç sayfada özetlenecektir (genellikle 6 sayfadan fazla olmaz). Bu bölümde toksikoloji incelemesinin boyutu, ana toksikoloji çalışmaları tablo halinde listelenerek (sonuçlar bu tabloda gösterilmemelidir) belirtilir. Örneğin;

 

TOKSİKOLOJİ PROGRAMI

Çalışmanın Tipi

ve Süresi

Kullanım Yolu

Test Varlıkları

Kullanılan Madde*

Tek doz toksisitesi

po ve iv

Sıçan ve fare

Ana ilaç (Parent drug)

Tek doz toksisitesi

po ve iv

Sıçan ve fare

Metabolit X

Mükerrer doz toksisitesi

 

 

 

1 ay

po

 

Ana ilaç (Parent drug)

6 ay

po

 

Ana ilaç (Parent drug)

9 ay

po

 

Ana ilaç (Parent drug)

vs.

 

 

 

* Bu kolon sadece metabolit (ler) araştırılıyorsa kullanılır.

 

Toksisite değerlendirmesinin ana hatları önerilen klinik kullanıma bağlantılı olarak açıklanır.

 

 

2.6.6.2            Tek Doz Toksisitesi

 

Tek toz verileri çok kısa olarak sırasıyla test varlıkları ve kullanım yolu olarak açıklanır. Bazı durumlarda, verilerin tablo halinde verilmesi daha uygun olur.



 

2.6.6.3            Mükerrer Doz Toksisitesi (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içermeli)

 

Çalışmalar sırasıyla test varlıkları, kullanım yolu ve süresi olarak metod hakkında kısa detay vererek ve önemli bulgulara dikkati çekerek (Örneğin; hedef organın toksisitesinin önemi ve türü, doz (maruz kalma dozu)/ tepki ilişkisi, yan etki gözlenmeyen seviyeler, vs. ).  Pivotal olmayan çalışmalar çok az detaylı özetlenmelidir (pivotal çalışmalar GLP çalışmaları olarak ICH Klavuzu M3’ de açıklanmıştır).

 

 

2.6.6.4            Mutajenik Potansiyel

 

Çalışmalar aşağıdaki sıra takip edilerek açıklanmalıdır:

 

                  ·  İn vitro memeli olmayan hücre sistemi

                  ·  İn vitro memeli hücre sistemi

                  ·  İn vivo memeli sistemi (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içermeli)

                  ·  Diğer sistemler

 

 

2.6.6.5      Karsinojenik Potansiyel (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içermeli)

 

Bu çalışmaların neden seçildiği ve yüksek doz şeçiminde neyin baz alındığı kısa olarak açıklanmalıdır. Kişi çalışmaları aşağıdaki sıralamaya göre özetlenmelidir:

 

                  ·  Uzun dönemli çalışmalar (test varlıkları sıralamasına göre; farmakokinetik ve

                  mükerrer doz toksisitesi bölümlerinde uygun bir şekilde sunulamayan limit bulma

                  çalışmalarını içermelidir)

                  ·  Kısa veya orta dönemli çalışmalar (farmakokinetik ve mükerrer doz toksisitesi

                  bölümlerinde uygun bir şekilde sunulamayan limit bulma çalışmalarını içermelidir)

                  ·  Diğer çalışmalar

 

2.6.6.6      Üreme ve Geliştirme Toksisitesi (limit bulma çalışmaları ve destekleyici toksikokinetik değerlendirmeleri içermeli)

 

Çalışmalar, kısa bir biçimde metoddaki detaylar ve önemli bulgulara dikkat çekilerek aşağıdaki sıralamaya göre sunulmalıdır:

 

                  ·  Üreme ve embriyo gelişimi öncesi

                  ·  Embriyo fatal gelişim

                  ·  Prenatal ve postnatal gelişim, doğurganlık fonksiyonunu içerir

                  ·  Ebebeyinlerin (genç hayvanlar) doz yüklemesi ve/veya daha ileri değerlendirmeler

                      eğer bu çalışmalar yapıldıysa

 

Eğer çalışmaların tasarımı genişletilirse, ana başlıklarda aynı şekilde genişletilmelidir.


 

2.6.6.7            Lokal Tolerans

 

Eğer lokal tolerans çalışmaları yapıldıysa, bu çalışmalar kısa bir biçimde metoddaki detaylar ve önemli bulgulara dikkat çekilerek; test varlıkları, kullanım yolu ve süresi sıralamasına göre sunulmalıdır.

 

2.6.6.8            Diğer Toksisite Çalışmaları

 

Eğer diğer çalışmalar yapıldıysa, bu çalışmalar özetlenmelidir. Mümkünse yapılan çalışmaların gerçek nedeni açıklanmalıdır.

 

 

                  ·  Antijenisite

                  ·  Mutajenik Toksisite

                  ·  Mekanizma (mechanistic) çalışmaları (eğer başka yerde rapor edilmediyse)

                  ·  Bağımlılık

                  ·  Metabolit çalışmaları

                  ·  Safsızlık çalışmaları

                  ·  Diğer çalışmalar

 

 

2.6.6.9            Tartışma ve Sonuçlar

 

Bu bölüm toksikolojik değerlendirmelerin tartışıldığı ve önem verilmesi gereken durumların açıklandığı bölümdür. Bilgilerin tablo ve şekillerle gösterilmesi önerilir.

 

 

2.6.6.10        Tablolar ve Şekiller

 

Metin içinde tablolar ve şekiller özet boyunca uygun yerlere yerleştirilebilir. Alternatif olarak tablo ve şekiller özet sonunda verilebilir.

 

 

2.6.7                   Toksikoloji Tablo Özeti (bknz Ek B)

 

 

Klinik Öncesi Çalışmaların Tablo Özetleri

 

Ortak teknik dökümanda klinik öncesi çalışmalarla ilgili bilgilerin bu klavuzdaki formatta sunulması önerilir. Başvuru sahipleri bilgileri en iyi şekilde sunabilmek, anlaşılmasını sağlamak ve sonuçların değerlendirilmesini sağlamak için formatı değiştirebilir.

 

Bu klavuz hangi çalışmaların yapılması gerektiğini değil yapılan çalışmaların tablolar ile nasıl sunulacağını anlatmak için hazırlanmıştır. Başvuru sahipleri gerekli gördüğü durumlarda formatta çıkarma veya ekleme yapabilirler. Bir tablo birden fazla çalışmanın sonuçlarını içerebilir. Alternatif olarak bir çalışma sonuçlarından elde edilen verileri bir kaç tabloda vermek uygun olur.


 

Klinik Öncesi Tablo Özetlerini sunumu için EK B ve EK C’ deki format önerilir. EK B, tabloların hazırlanması için başlıklardan oluşmaktadır. Örnek şablonlar, tablo hazırlanırken klavuz olması için verilmiştir (italik yazılar açıklama amaçlı olduğundan dosya hazırlanırken silinmelidir).  EK C, tablo özetlerine örnek olması için verilmiştir. Bu örnekler, özetlerin tablo haline getirilmesine içerik ve örnek olması amacıyla yapılmıştır. Bununla birlikte, her ürün için başvuru sahibi bilgilerin en iyi şekilde sunulması ile sorumludur. Dosyayı hazırlayanlar unutmamalılarki bazı ruhsat otoriteleri için klinik öncesi verilerin sunulmasında kullanılan tablo özetleri, verileri gözden geçirmek için metin özetlerinden (metin özetleriyle bağlantılı) daha özet bilgilerdir. Verilerin şablon olarak verilmiş tablolarla ve örneklerle sunumu inceleyen kişiye yeterli detayları vermeli ve ilgili bilgiyi kısa olarak sağlamalıdır.

 

Genç hayvanlarda çalışma yapıldıysa, veriler bu çalışma için uygun olan tabloda sunulmalıdır.

 

Klinik öncesi çalışmaların metin özetlerinin sunum sırası, klinik öncesi çalışmaların tablo özetlerinin sırasını izlemelidir.

 

 


 

MODÜL 4 : KLİNİK ÖNCESİ ÇALIŞMALARIN RAPORLARI

 

Bu klavuz, ruhsat otoritelerine başvuru yapmak için hazırlanan Ortak Teknik Dökümanın Klinik Öncesi Çalışma Raporları bölümünün onaylanmış formatıdır. Bu klavuz hangi çalışmaların yapılması gerektiğini belirtmektedir. Yanlızca klinik öncesi çalışmalardan elde edilen verilerin uygun formatta hazırlanmasını işaret etmektedir.

 

Tek tek hayvan verilerinin sunulacağı uygun yer, çalışma raporu veya çalışma raporunun ekidir.

 

 

4.1    MODÜL 4 İÇERİĞİ

İçerik Tablosu klinik öncesi çalışmaların raporlarının listesini ve her çalışma raporunun Ortak Teknik Döküman’ın hangi bölümünde olduğunu göstermelidir.

4.2   Çalışma Raporları

Çalışma raporları aşağıdaki sıra takip edilerek hazırlanmalıdır:

   4.2.1    Farmakoloji

        4.2.1.1

Birincil Farmakodinamik

        4.2.1.2

İkincil Farmakodinamik

        4.2.1.3

Güvenililirlik Farmakoloji

        4.2.1.4

Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri

   4.2.2    Farmakokinetik

        4.2.2.1

Analiz Metodları ve Validasyon Raporları (eğer ayrı raporlar varsa)

        4.2.2.2

Absorbsiyon

        4.2.2.3   

Dağılım

        4.2.2.4   

Metabolizma

        4.2.2.5   

Atılım

        4.2.2.6   

Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri

        4.2.2.7   

Diğer Farmakokinetik Çalışmalar

   4.2.3    Toksikoloji

        4.2.3.1   

Tek Doz Toksisite (sırasıyla test varlıkları ve kullanım yolu)

        4.2.3.2

Mükerrer Doz Toksisitesi (sırasıyla test varlıkları, kullanım yolu, süresi; destekleyici toksikokinetik değerlendirmeleri içerir)

        4.2.3.3

Mutajenik Potansiyel

                4.2.3.3.1

İn vitro

                4.2.3.3.2

İn vivo (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeleri içerir)

 


 

                                                                           

        4.2.3.4

Karsinojenik Potansiyel (destekleyici toksikokinetik değerlendirmeyi içerir)

                4.2.3.4.1

Uzun dönemli çalışmalar (test varlıkları sıralamasına göre; farmakokinetik ve mükerrer doz toksisitesi bölümlerinde uygun bir şekilde sunulamayan limit bulma çalışmalarını içermelidir)

                4.2.3.4.2

Kısa veya orta dönemli çalışmalar (farmakokinetik ve mükerrer doz toksisitesi bölümlerinde uygun bir şekilde sunulamayan limit bulma çalışmalarını içermelidir)

                4.2.3.4.3

Diğer çalışmalar

        4.2.3.5

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi (limit bulma çalışmaları ve destekleyici toksikokinetik değerlendirmeleri içermeli) (eğer çalışmanın tasarımı değiştirildiyse aşağıdaki alt başlıklarda değiştirilmelidir)

                4.2.3.5.1

Üreme ve embriyo gelişimi öncesi

                4.2.3.5.2

Embriyo fatal gelişim

                4.2.3.5.3

Perinatal ve postnatal gelişim, doğurganlık fonksiyonunu içerir

                4.2.3.5.4

Ebebeyinlerin (genç hayvanlar) doz yüklemesi ve/veya daha ileri değerlendirmeler, eğer bu çalışmalar yapıldıysa

        4.2.3.6

Lokal Tolerans

        4.2.3.7

Diğer Toksisite Çalışmaları

                4.2.3.7.1

Antijenik Potansiyel

                4.2.3.7.2

MutajenikToksisite

                4.2.3.7.3

Mekanizma Çalışmaları (eğer başka yerde rapor edilmediyse)

                4.2.3.7.4

Bağımlılık

                4.2.3.7.5

Metabolit Çalışmaları

                4.2.3.7.6

Safsızlık Çalışmaları

                4.2.3.7.7

Diğer Çalışmalar

4.3   Referanslar

                 

 

 




 

 

EK  A

 

 

Metin Özetleri İçin Örnek Tablolar ve Şekiller

 

 

EK A’ daki tablo ve şekiller yanlızca örnektir. Başvuru sahibi ürüne uygun bir format kullanmak zorundadır.

 

 

Çalışma referansları metin veya tablo içinde verilmelidir.

 

Mümkünse tablolar istatistiksel sonuçlarıda içermelidir.

 


 

Tablo X

 

X ve X’in Ana Metabolitlerinin ve Kıyaslananların

 İnsan’daki X2 ve X3 Reseptörlerine Bağlanması

Madde

X2
Ki1(nM)

X2
Ki2(nM)

X3
Ki1(nM)

X3
Ki2(nM)

1

538

2730

691

4550

2

2699

1050

2.0

181

3

578

14.4

141

10400

4

20

100

10.7

7.9

5

2100

3.1

281

28

6

7.5

8.4

44

2.8

7

3.11

3.76

1.94

1.93

 

Ki1, yüksek ve Ki2,  düşük affiniti bağlanma yerlerini temsil eder (Çalışma Numarası Verilerinden).

 


 

Şekil X

 

SHRa ‘ın X ile Kronik Dozlamayı Takiben Kan Basıncı

 

SHRa [ref]‘ın X ile Kronik Dozlamayı Takiben Kan Basıncı.  Saline’in Hipotensiv etkisini görmek için tedavi öncesi SHR’ a günde iki defa salin, i.v (tuzlu su) infüzyon yapılmış; 

1 mL/kg p.o., 7 (m) için veya 14 (p) gün veya X, 25 mg/kg p.o.,  7 (l) için veya 14 (n) gün. ve 5 dakika (s) aralıklarla 3 mg/kg, i.v. olacak şekilde X infüzyonu yapılmıştır. Tedavi öncesi istatistiksel anlamı: p<0.05, tedaviden sonra diğer tüm noktalar  p<0.01. Değerler  ± s.e.m. gösterir.

aSHR= Aniden yükseleyen tansiyonu olan sıçan (spontaneous hypertensive rat) (her grup için n= 5)


 

Tablo X

2, 10 ve 30 mg/kg [ref] tek oral dozu takiben X için Model’den bağımsız farmakokinetik parametreler

Parametre
(birim)

Parametre değeri

Cinsiyet

Erkekler

Dişiler

Doz
(mg/kg)

2

10

30

2

10

30

Cmax
(ng/mL)

4.9

20.4

30.7

5.5

12.9

28.6

Tmax (h)

0.8

0.4

0.3

0.4

0.5

0.3

AUC0-t
(ng.h/mL)

21.6

80.5

267

33.3

80

298

AUC0-inf
(ng.h/mL)

28.3

112

297

40.2

90

327

Farmakokinetik parametreler her seferinde üç hayvandan alınan plazmaların birleştirilmesiyle saptanmıştır.

 

 

Tablo X

 

Erkek sıçana [ref] tek doz [14C]X verilmesini takiben radyoaktif maddenin atılımı

Doz (mg/kg)/

Uygulama Dozunun Yüzdesi

Kullanım yolu

İdrar*

Dışkı

Toplam+

2.8       i.v.

88.1 ± 7.4

5.5 ± 0.7

93.6 ± 6.9

8.8       p.o.

89.4 ± 4.7

6.9 ± 1.4

95.3 ± 3.4

Atılım dozlamadan sonra 168 saatin üzerinde bir zamanda saptanmıştır.

Değerler ± S.D. (p.o. için n= 5 ve i.v. için 5) demektir.

* - radyoaktivitenin kafesten yıkanmasını içerir (p.o. ‘dan sonra 22.1 % ve i.v. ‘dan sonra 21.7 %

+ - kadavradaki radyoaktiviteyi içerir.

 

S.D.: Standart Sapma

 

Tablo X

Tek bir 1.75 mg/kg [refs] [14C]X intravenöz doz uygulandıktan sonra erkek sıçan dokularındaki radyoaktif maddenin konsantrasyonları

Doku

Konsantrasyon (ng equiv.*/g)

 

1 h

6 h

24 h

48 h

72 h

Kan

105

96.6

2.34

2.34

3.65

Plazma

142

175

3.12

ND

ND

Adrenaller

656

49.2

14.3

9.63

ND

Kemik İliği

359

31.5

ND

ND

ND

Beyin

116

9.37

ND

ND

ND

Gözler

124

28.9

4.69

ND

ND

Yağ

490

44.0

10.2

6.25

5.47

Kalp

105

26.6

ND

ND

ND

Böbrekler

1280

651

21.6

13.3

9.63

Kalın bağırsak

570

2470

39.3

12.0

ND

Karaciğer

875

380

133

87.7

64.6

Akciğer

234

59.1

7.55

ND

ND

* - ng X serbest baza eşit /g. 

N= 5 hayvan/zaman noktası

ND - Saptanmamış


 

Tablo X

Erkek sıçana [ref] tek doz [14C]X verilmesini takiben radyoaktif maddenin atılımı

Doz (mg/kg)/

Uygulanan Dozun Yüzdesi

Kullanım Yolu

İdrar

Dışkı

Safra

Toplam

1.75     i.v.

61.3 ± 9.3

30.3 ± 4.1

-

95.2 ± 5.0

1.75     p.o.

57.4 ± 3.8

37.0 ± 3.4

-

95.2 ± 1.5

2          p.o.

72.3 ± 0.8

26.9 ± 1.9

-

99.5 ± 1.1

20        p.o.

23.5 ± 6.3

0.5 ± 0.2

76.0 ± 5.9

100 ± 0.8

220      p.o.

67.1 ± 9.0

24.8 ± 5.0

-

93.3 ± 6.8

Atlım 168 saatin üzerinde sürede Wistar sıçanlarında saptanmıştır:

Değerler ± S.D. (n=5); - ölçülmemiş;

Toplam kadavra ve kafes yıkamadan ölçülen radyokativiteyi içerir.

 



 

Tablo X

Oral yolla verildikten sonra farelerin, sıçanların, köpeklerin ve hastaların  [ref]

X ‘e sistemik maruz kalması ve farmakokinetik verisi

Varlıklar (formülasyon)

Doz (mg/kg/day)

Sistemik (plazma) maruz kalma

Referanslar

 

 

Cmax (ng/mL)

AUC (ng.h/mL)#

 

Erkek  (tablet)

0.48$

36.7

557

X

Fare (solüsyon)

8.8

68.9  (1.9)*

72.7  (0.2)*

Y

 

21.9

267  (7.3)*

207  (0.5)*

 

 

43.8

430  (11.7)*

325  (0.7)*

 

Sıçan (solüsyon)

50

479  (13.0)*

1580  (2.8)*

Z

Köpekler (solüsyon)

1.5

5.58  (0.2)*

15.9  (<0.1)*

V

 

5

24.8  (0.7)*

69.3  (0.1)*

 

 

15

184  (5.0)*

511  (0.9)*

 

 

Sunulan veriler günlük tekrarlanan oral uygulamadan sonra erkek ve dişi hayvanları gösterir (60. gün sonunda fare çalışması, 14 gün sıçan çalışması, ve 1 yıl köpek çalışması). Erkek için veriler, erkek ve kadın hastaların t.i.d rejiminden sonra normalize edilerek elde edilmiş verilerinin ektrapolasyonunundan elde edilmiştir.

 

# - Faredeki AUC0-6 , sıçandaki AUC0-t ve köpekteki ve erkekte normalize edilmiş AUC0-t x 24

 

$ - Bir erkekteki vücut ağırlığı 50 kg varsayılarak toplam dozdan hesaplanmıştır.

 

* - Parentezler içindeki sayılar hayvanların maruz kalmasının hastalardaki maruz kalmaya oranını gösterir.

 

 


 

Tablo X

Sıçanlardaki [ref] Proliferatif Dokular Arasındaki (Leydig) Hücre Lezyonu

 

Doz Grupları

Lezyon

Kontrol

3 mg/kg

30 mg/kg

100 mg/kg

Hiperplazi

(sadece)

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

Adenom

 (sadece)

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

Adenom + Hiperplazi

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50(%)

x/50 (%)

Toplam*

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

x/50 (%)

 

 

* Adenom ve/veya Hiperplazi

 


 

 

EK  B

 

 

Klinik Öncesi Çalışmaların Tablo Özetleri- Şablonlar

 

 


 

 

         Klinik Öncesi Çalışmaların Tablo Özetleri- Şablonlar

 

 

2.6.3

Farmakoloji

 

 

2.6.3.1

Farmakoloji: Genel Bakış

 

2.6.3.2

Birincil Farmakodinamik*

 

2.6.3.3

İkincil Farmakodinamik*

 

2.6.3.4

Güvenilirlik Farmakoloji

 

2.6.3.5

Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri*

2.6.5

Farmakokinetik

 

 

2.6.5.1

Farmakokinetik: Genel Bakış

 

2.6.5.2

Analitik Metodlar ve Validasyon Raporları*

 

2.6.5.3

Farmakokinetik: Tek Dozdan Sonra Absorbsiyon

 

2.6.5.4

Farmakokinetik: Mükerrer Dozdan Sonra Absorbsiyon

 

2.6.5.5

Farmakokinetik: Organ Dağılımı

 

2.6.5.6

Farmakokinetik: Plazma Protein Bağlanması

 

2.6.5.7

Farmakokinetik: Hamile ve Emziren Hayvanlardaki Çalışma

 

2.6.5.8

Farmakokinetik: Diğer Dağılım Çalışması

 

2.6.5.9

Farmakokinetik: İn Vivo Metabolizma

 

2.6.5.10

Farmakokinetik: İn Vitro Metabolizma

 

2.6.5.11

Farmakokinetik: Olası Metabolik Yollar (Pathways)

 

2.6.5.12

Farmakokinetik: İlacı Metabolize Eden Enzimlerin İndüklenmesi/İnhibasyonu

 

2.6.5.13

Farmakokinetik: Atılım

 

2.6.5.14

Farmakokinetik: Safraya Atılım

 

2.6.5.15

Farmakokinetik: İlaç- İlaç Etkileşimleri

 

2.6.5.16

Farmakokinetik: Diğer

2.6.7

Toksikoloji

 

 

2.6.7.1

Toksikoloji: Genel Bakış

 

2.6.7.2

Toksikokinetik: Toksikokinetik Çalışmalara Genel Bakış

 

2.6.7.3

Toksikokinetik: Toksikokinetik Verilere Genel Bakış

 

2.6.7.4

Toksikoloji: Etkin Madde

 

2.6.7.5

Tek Doz Toksisite

 

2.6.7.6

Mükerrer Doz Toksisite: Pivotal Olmayan Çalışmalar

 

2.6.7.7

Mükerrer Doz Toksisite: Pivotal Çalışmalar

 

2.6.7.8

Mutajenik Potansiyel: İn Vitro

 

2.6.7.9

Mutajenik Potansiyel: İn Vivo

 

2.6.7.10

Karsinojenik Potansiyel

 

2.6.7.11

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi

 

 

 

 


 

 

2.6.7.12

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi- Üreme ve Embriyo Gelişimi Öncesinden Emplantasyona (Pivotal) Kadar

 

2.6.7.13

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi- Embriyo Fatal Gelişime (Pivotal) Etkileri

 

2.6.7.14

Üreme ve Geliştirme Toksisitesi- Prenatal ve Postnatal Gelişime Etkileri, Doğurganlık Fonksiyonunu İçerir (Pivotal)

 

2.6.7.15

Genç Hayvanlardaki Çalışmalara

 

2.6.7.16

Lokal Tolerans

 

2.6.7.17

Diğer Toksisite Çalışmaları

 

 

 

 

 

 

 

* : Tablolanmış özet isteğe bağlıdır. Klinik Öncesi Çalışmaların Özeti ile metin tabloları ve şekillerin bulunması tercih edilir.

a :    Bir genç hayvan çalışması yapıldığında, çalışmanın türüne uygun seçilen bir şablon kullanılarak listelenmelidir ve Bölüm 2.6.7.15’e yerleştirilmelidir.

 

                 


 

                                                                                                                                                                       

 

2.6.3.1 Farmakoloji

Genel Bakış

 

Test Maddesi: (1)

 

 

 

 

Çalışma Türü

 

 

Test Sistemi

 

 

Kullanım Yolu

 

 

Test Edilen Tesis

 

Çalışma

Numarası (4)

 

Yer

Cilt    Bölüm

 

Birincil Farmakodinamik

                  (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

      (3)

 

 

 

İkincil Farmakodinamik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Güvenilirlik Farmakoloji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakodinamik İlaç Etkileşimleri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) International Nonproprietary Name (INN)

(2) Her farmakoloji raporu için OTD ile aynı sıralamada bir satır ayrılmalıdır, GLP Uygulaması Raporu olan raporlar bir  dipnot ile belirtilmelidir.

(3) Teknik Raporun OTD içindeki yeri belirtilmelidir.

(4) Veya Rapor Numarası (tüm tabloların üzerinde)

 

 

 


 

 

2.6.3.4 Güvenilirlik Farmakoloji (1)

 

 

 

Test Maddesi: (2)

 

 

İncelenen

Organ

Sistemi

 

 

Varlıklar/ Suş  

 

 

 

Uygulama Yolu

 

 

Dozlara

(mg/kg)

 

 

Cinsiyet

ve Gruptaki Sayı

 

 

Önemli Bulgular

 

 

GLP

Uygulaması

 

 

Çalışma Numarası (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) Tüm güvenilirlik- farmakoloji çalışmaları özetlenmelidir.

(2) International Nonproprietary Name (INN).

(3) Veya Rapor Numarası (tüm tablolar üzerinde)

a – Başka şekilde belirtilmemişse tek doz.

 

 

 

 


 

2.6.5.1 Farmakokinetik

Genel Bakış

 

Test Maddesi: (1)

 

 

Çalışmanın Türü

 

Test Sistemi

 

Uygulama Yolu

 

Test Edilen Tesis

Çalışma Numarası

   Yer

Cilt      Bölüm

 

Absorbsiyon

                       (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

   (3)

 

 

 

Dağılım

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atılım

 

 

 

 

 

 

 

Farmakolojik İlaç Etkileşimleri

 

 

 

 

 

 

 

Diğer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) International Nonproprietary Name (INN).

(2) Her farmakoloji raporu için OTD ile aynı sıralamada bir satır ayrılmalıdır, GLP Uygulaması Raporu  olan raporlar bir  dipnot ile belirtilmelidir.

(3) Teknik Raporun OTD içindeki yeri belirtilmelidir.

 

 


2.6.5.3 Farmakokinetik: Tek Dozdan Sonra Absorbsiyon                                                              Test Maddesi: (1)

 

OTD’deki Yeri:  Cilt    Bölüm

                                                                                                                                                Çalışma No.

Nesneler

__________

__________

__________

__________

_________

Cimsiyet (E/K) / Hayvan Sayısı

            (4)

 

 

 

 

Beslenme Durumu

 

 

 

 

 

Araç/Formülasyon

 

 

 

 

 

Uygulama Yolu

 

 

 

 

 

Doz (mg/kg)

 

 

 

 

 

Numune (Tam Kan, plazma, serum vb.)

 

 

 

 

 

Analit

 

 

 

 

 

Miktar Tayini (2)

 

 

 

 

 

PK parametre:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave bilgiler: (3)

 

 

 

Not:     (1) International Nonproprietary Name (INN).

            (2) Örneğin, HPLC, LSC ile 14C-işaretli madde

            (3) Örneğin, kısa metin sonuçları, varlık farklılıkları, cinsiyet farklılıkları, doza bağımlılık, veya özel uyarılar.

            (4) Her çalışma için bir kolon ayrılmalıdır. Kıyaslama için, insanlar için önerilen maksimum dozda örnek bilgi verilmelidir.

 

 


 

2.6.5.4 Farmakokinetik: Mükerrer Dozdan Sonra Absorbsiyon                                                                                                Test Maddesi:

 

 

[ Veriler 2.6.5.3 formatındaki gibi listenebilir, uygunsa.]

 

 


 

Format A

2.6.5.5 Farmakokinetik: Organ Dağılımı                                                                                          Test Maddesi:

                                                                                                                                                            OTD’deki Yeri:  Cilt    Bölüm

                                                                                                                                                            Çalışma No.

Nesneler:

 

Cimsiyet (E/K) / Hayvan Sayısı

 

Beslenme Durumu

 

Araç/Formülasyon

 

Uygulama Yolu

 

Doz (mg/kg)

 

Radyonükleit:

 

Özel Aktivite:

 

Numune Zamanı:

 

 

Konsantrasyon (birim)

Dokular/organlar :

T(1)

T(2)

T(3)

T(4)

T(5)

t1/2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler :

 

 

 

 

 

 

 

 

Alternatif Format B

2.6.5.5 Farmakokinetik: Organ Dağılımı                                                                                          Test Maddesi:

                                                                                                                                                            OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

                                                                                                                                                            Çalışma No.

Nesneler:

 

Cimsiyet (E/K) / Hayvan Sayısı

 

Beslenme Durumu

 

Araç/Formülasyon

 

Uygulama Yolu

 

Doz (mg/kg)

 

Radyonükleit:

 

Özel Aktivite:

           

Analit/Miktar Tayini (birim):

 

Numune Zamanı:

 

 

Ct

En son zaman noktası

 

 

Dokular/organlar

kons.

T/P1)

Kons.

T/P1)

Zaman

AUC

t1/2?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler :

 

 

 

 

 

1) [Doku]/[Plazma]


 

2.6.5.6 Farmakokinetik: Plazma Protein Bağlanması                                                          Test Maddesi:

 

Çalışma Sistemi:

 

Hedef varlık, Test sistemi ve metod:

 

 

Nesneler

Test Edilen Konsantrasyon

 

% Bağlanan

 

 

 

Çalışma  No.

OTD’deki Yeri

 Cilt           Bölüm

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave bilgiler:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


2.6.5.7 Farmakokinetik: Hamile ve Emziren  Hayvanlardaki Çalışma (1)                                                    Test Article: (2)

                                                                                                                                                OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

Plasenta  yoluyla transfer                                                                                                       Çalışma No.

Nesneler:

 

Gebelik günü / Hayvan sayısı:

 

Araç/Formülasyon:

 

Uygulama Metodu:

 

Doz (mg/kg):

 

Analit:

 

Miktar Tayini:

 

 

 

 

 

Zaman (saat) :

__________

_________

_________

__________

__________

Konsantrasyon / Miktar (% doz)

  Anne hayvan (3):

  Cenin (3):

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

                                                                                                                                                OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

Süte Geçiş                                                                                                                               Çalışma No.

Nesneler:

 

Emzirme günü / Hayvan Sayısı:

 

Beslenme Durumu:

 

Araç/Formülasyon:

 

Uygulama Metodu:

 

Doz (mg/kg):

 

Analit:

 

Miktar Tayini:

 

 

 

 

 

Zaman (saat) :

__________

__________

__________

__________

__________

Konsantrasyon:

  Süt:

  Plazma:

  Süt/ plazma:

  Yeni Doğan:

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

 

Tablo 2.6.5.7  İçin Notlar :

 

(1) Veriler üreme toksikoloji çalışmalarından alınsada bu tabloda gösterilmelidir.

(2) International Nonproprietary Name (INN).

(3) Numune alınan doku tarif edilmelidir; örneğin, anne hayvanlardan plazma, fatal konsantrasyonla.

 


 

 

2.6.5.8 Farmakokinetik: Diğer Dağılım Çalışması                                                              Test Maddesi:

 

 

 

 


2.6.5.9 Farmakokinetik: İn Vivo Metabolizma                                                                    Test Maddesi:

                                                                                                                                                                                                                       

Cinsiyet (E/K) / Hayvan sayısı:

 

 

 

 

 

 

 

 

Besleme Durumu:

 

 

 

 

 

 

 

 

Araç/Formülasyon:

 

 

 

 

 

 

 

 

Uygulama Metodu:

 

 

 

 

 

 

 

 

Doz (mg/kg):

 

 

 

 

 

 

 

 

Radyonükleit:

 

 

 

 

 

 

 

 

Özel Aktivite:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

          Numunedeki % Madde            

 

 

  OTD’ deki Yeri

 

Nesneler

 

Numune

Numune Zamanı

veya Süresi    

NumunedekiDoz %

 

    Aile

 

       M1   

 

       M2    

Çalışma

   No.  

 

  Cilt 

 

 Bölüm

 

Plazma

İdrar

Safra

Dışkı

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plazma

İdrar

Safra

Dışkı

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plazma

İdrar

Safra

Dışkı

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

 

Not:  Eğer mevcutsa kıyaslama için insan verisi dahil edilmelidir.

 

 


2.6.5.10 Farmakokinetik: İn Vitro Metabolizma                                                                             Test Maddesi:

                                                                                                                                                            OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

                                                                                                                                                            Çalışma No.

Çalışma sistemi:

Zaman

__________

__________

__________

__________

__________

Konsantrasyon:

 

 

 

 

 

Maddeler

  Aile

  M-1

  M-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

 

 

 

 

 

 

Not:  Eğer mevcutsa kıyaslama için insan verisi dahil edilmelidir..

 


 

2.6.5.11 Farmakokinetik: Olası Metabolik Yollar (Pathways)                                                                    Test Maddesi:

 

 

(Tanımlayıcı metabolik reaksiyonların belirten olası metabolik harita.)

 

 

 

 

 


2.6.5.12 Farmakokinetik: İlaç Metabolize Eden Enzimlerin İndüklenmesi/İnhibasyonu

                                                                                                                                   

Test Maddesi:

                                                                                                                                    OTD’deki yeri:  Cilt     Bölüm

                                                                                                                                    Çalışma No.

                                                            Not:  Sadece Klinik Öncesi Çalışmalar

Çalışmanın Türü:

 

Metod:

 

 

 

 

 

 

Listelenmiş Sonuçlar:

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

 

 

 

 

 

 


2.6.5.13 Farmakokinetik: Atılım                                                                   Test Maddesi: (1)

 

Nesneler

__________

__________

__________

_________

Cinsiyet (E/K) / Hayvan sayısı:

             (3)

 

 

 

Beslenme Durumu:

 

 

 

 

Araç/Formülasyon:

 

 

 

 

Uygulama Metodu:

 

 

 

 

Doz (mg/kg):

 

 

 

 

Analit:

 

 

 

 

 Miktar Tayini:

 

 

 

 

Atılım Yolu:  (4)

İdrar

Dışkı

Toplam

İdrar

Dışkı

Toplam

İdrar

Dışkı

Toplam

İdrar

Dışkı

Toplam

   Zaman

     0 - T saat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Çalışma Numarası

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OTD’deki Yeri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler: (2)

 

 

 

 

Not:     (1) International Nonproprietary Name (INN).

            (2) Örneğin, kısa metin sonuçları, varlıklardaki farklılıklar, cinsiyet farklılıkları, doza bağımlılık, veya özel uyarılar.         

            (3) Her çalışma için bir kolon ayrılmalıdır. Kıyaslama için, insanlar için önerilen maksimum dozda örnek bilgi verilmelidir. Eğer uygun olursa

Absorbsiyon Tablosu ile birleştirilebilir.

            (4) Eğer yapıldıyda diğer kullanım yolları (örneğin, biliary, solunum) ilave edilmelidir.        

 


 

 

2.6.5.14 Farmakokinetik: Safraya Atılım                                                                 Test Maddesi:

 

 

 

[ Veriler 2.6.5.13 formatındaki gibi listenebilir, uygunsa.]

 

 


 

2.6.5.15 Farmakokinetik: İlaç-İlaç Etkileşimleri                                                                 Test Maddesi:

                                                                                                                                                OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

                                                                                                                                                Çalışma No.

 

Çalışma Türü:

 

Metod:

 

 

 

 

 

 

Listelenmiş Sonuçlar:

 

 

 

 

 

 

İlave Bilgiler:

 

 

 

 

 

 


 

2.6.5.16 Farmakokinetik: Diğer                                                                                            Test Maddesi:

                                                                                                                                                OTD’deki Yeri:  Cilt     Bölüm

                                                                                                                                                Çalışma No.

 

Çalışmanın Türü:

 

Metod:

 

 

 

 

 

Listelenmiş Sonuçlar:

 

 

 

 

 

 

 

İlave bilgiler:

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

2.6.7.1 Toksikoloji                                                              Genel Bakış                                              Test Maddesi: (1)

 

Çalışmanın Türü

Varlıklar ve Suş

Uygulama Metodu

Dozlama Süresi

 

Dozlar (mg/kga)

GLP Uygulaması

Test Edilen Tesis

Çalışma Numarası

Yer

Cilt     Bölüm

 

Tek-Doz

Toksisite

 

(2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   (3)

 

 

 

Mükerer- Doz Toksisite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mutajenik

Potansiyel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karsinojenik

Potansiyel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üreme ve

Geliştirme

Toksisitesi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lokal Tolerans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diğer Toksisite

Çalışmaları

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                      Not:  (1) International Nonproprietary Name (INN).

        (2) OTD ile aynı sıralamada her toksisite raporu için bir satır ayrılmalıdır.

        (3) Teknik Raporun OTD’deki yeri belirtilmelidir.

 

a-      Başka bir şekilde tanımlanmadıysa. En yüksek NOAEL’nin (Gözlenmemiş Yan Etki Seviyesi) altı çizilmelidir.

 



 

2.6.7.2 Toksikokinetik                       Toksikokinetik Çalışmalara Genel Bakış                Test Maddesi: (1)

 

 

 

Çalışmanın Türü

 

Test

Sistemi

 

Uygulama Metodu

 

 

Dozlar (mg/kg)

 

GLP

Uygulaması

 

Çalışma Numarası

 

Yer

Vol.            Bölüm

 

          (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) International Nonproprietary Name (INN).

(2) OTD (Bölüm 3, Toksikoloji) ile aynı sıralamada her toksikokinetik raporu için bir satır ayrılmalıdır.

(3) Teknik Raporun OTD’deki yeri belirtilmelidir.

 

 

 


 

 

2.6.7.3 Toksikokinetik                             Toksikokinetik Verilere Genel Bakış                      Test Maddesi: (1)

 

 

(2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) International Nonproprietary Name (INN).

(2) Sabit duruma ulaşmış (steady state) toksikokinetik verilerin bir ile üç sayfadan (tablolar/şekiller) oluşan özeti insanlarında dahil olduğu varlıkların kıyaslanmasını sağlayacak bir formatta hazırlanmalıdır.

 

 

 

 

 

 

 

 

2.6.7.4 Toksikoloji                                                                                                  Etkin Madde                                                                                                                                               Test Maddesi: (1)

 

 

 

Şarj No.

 

 

Safsızlık (%)

 

 

Tanımlanmış Safsızlıklar ( )

 

 

Çalışma Numarası

 

 

Çalışma Türü

 

ÖNERİLEN

SPESİFİKASYON:

 

 

 

        

 

         

 

         

 

 

 

 

 

(2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) International Nonproprietary Name (INN).

(2) Toksikoloji çalışmalarında kullanılan tüm şarjlar yakın kronolojik sırada listelenmelidir.

(3) Toksikoloji çalışmalarında kullanılan her şarj tanımlanmalıdır.

 

 

 

 

 


 

2.6.7.5 Tek Doz Toksisite (1)                                                                                                      Test Maddesi: (2)

 

 

 

 

Varlıklar/

Suş  

 

Uygulama Metodu

(Araç/

Formülasyon)

 

 

 

Dozlar

(mg/kg)

 

Cinsiyet

ve Her Gruptaki Sayı

 

Gözlenen Maksimum Ölümcül Olmayan Doz (mg/kg)

 

 

Yaklaşık

Ölümcül

Doz (mg/kg)

 

 

 

Önemli Bulgular

 

 

Çalışma Numarası

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Note:

(1) OTD ile aynı sırlamada tüm tek-doz toksisite çalışmaları özetlenmelidir. Olağandışı süreler, infüzyon hızı, veya test varlıklarının yaşı gibi özel durumları belirtmek için dipnotlar kullanılmalıdır.

(2) International Nonproprietary Name (INN).

 

 


 

2.6.7.6 Mükerrer-Doz Toksisite                                  Pivotal Olmayan Çalışmalar (1)                                                                                  Test Maddesi: (2)

 

 

 

 

Varlıklar/

Suş  

 

Uygulama Metodu

(Araç/

Formülasyon)

 

 

 

Dozlama

Süresi

 

 

 

Dozlar

(mg/kg)

 

 

Cinsiyet

ve Her Gruptaki Sayı

 

 

 

NOAELa

(mg/kg)

 

 

 

Önemli Bulgular

 

 

Çalışma

Numarası

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not:

(1) ICH Klavuzu M3’de tanımlanan  belirli GLP çalışmalarından başka tüm mükerrer-doz toksisite çalışmaları (tüm limit bulma toksisite çalışmaları dahildir, OTD ile aynı sıralamada özetlenmelidir. Test varlıklarının yaşı gibi olağandışı özel durumları belirtmek için dipnotlar kullanılmalıdır.

(2) International Nonproprietary Name (INN).

a- Gözlenmeyen Yan-Etki Seviyesi

 

 

 


 

2.6.7.7 (1) Mükerrer-Doz Toksisite (2)                          Rapor Başlığı:                                 Test Maddesi: (3)

 

Varlıklar/Suş:                                                                    Dozlamanın Süresi:                          Çalışma No.

Başlangıçta Yaş:                                                               Doz Sonrası Süre:                            OTD’deki Yeri: Cilt Bölüm

İlk Dozun Tarihi:                                                              Uygulama Metodu:                            

                              Araç/Formülasyon:                          GLP Uygulaması:

Özel Durumlar:                                                                                              

Gözlenmeyen Yan-Etki Seviyesi:

 

 

Günlük Doz (mg/kg)

 

0 (Kontrol)        

 

                        

 

                        

 

                        

Hayvan Sayısı

Toksikokinetik: AUC ( )  (4)

Önemli Bulgular

 Ölü veya Ölmek Üzere Olanlar

 Vücut Ağırlığı (%a)

 Gıda Tüketimi (%a)

 Su Tüketimi ( )

 Klinik Gözlemler

 Ophthalmoscopy

 Elektrokardiyografi

E:    

(5)

 

 

 

(5)

(5)

 

K:    

E:    

K:    

E:    

K:    

E:    

K:    

 

 

- Önemli Olmayan Bulgular.        +  Hafif          ++  Orta     +++  Belirgin      (6)

(7)  *  -  p< 0.05        ** - p< 0.01

a – Dozlama süresinin sonunda. Kontrol için grup ortalamaları gösterilir. Tedavi edilmiş gruplar için kontrollerden yüzde farklılıklar gösterilir. İstatistiksel sonuçların önemi gerçek verilere dayanır (yüzde farlılıklara değil).

 

                                                                                                                                                                                             (Devam ediyor)



 

2.6.7.7 (1) Mükerrer-Doz Toksisite                                                                             Çalışma No.                      (Devamı)                                                                                                                       

 

 

Günlük Doz (mg/kg)

 

0 (Kontrol)       

 

                        

 

                        

 

 

Hayvan Sayısı

E:    

K:    

E:    

K:    

E:    

K:    

E:    

K:    

 

Hematoloji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serum Kimyası

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İdrar Analizi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organ Ağırlıklarıa  (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brüt Patoloji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Histopatoloji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İlave Tetkikler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doz Sonrası Tetkikler:

İncelenen Sayı

            (8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

&nbs