İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN ORTAK TEKNİK GEREKLİLİKLERİN BELİRLENMESİ ULUSLARARASI KONFERANSI

 

 

 

 

 

 

 

ICH HARMONİZE OLMUŞ ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN

 

ORTAK TEKNİK DOKÜMAN : KALİTE

 

 

 

MODÜL 2 :  KALİTE GENEL ÖZETİ

 

                                             MODÜL 3 : KALİTE

 

 

 

ICH HARMONİZE ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

 

Bu klavuz ICH işlemlerinin 4. aşamasına gelmiş ve ICH Yönetim Komitesi 9 Kasım 2002 tarihli toplantısında üye olan üç ruhsatlandırma otoriterine ICH’ e uyum için tavsiye edilmiştir. (Numaralandırma ve Bölüm başlıkları elektronik ortak dökümanla  uyumlu olması için Washington DC, 11-12 Eylül 2002 Toplantısında alınan kararına göre uyarlanmıştır.)

 

 

 

 

Bu klavuz ICH Eksper Çalışma Grubu tarafından geliştirilmiştir ve ICH işlevi uyarınca ruhsatlandırma otoritelerinin incelenmesi sağlanmıştır.  Prosesin 4. aşaması gereğince bu dökümanın son taslağı uyarlanması için ruhsatlandırma üyeleri olan Avrupa Birliği, Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri’ ne tavsiye edilmiştir.

 

 

 


 

 

 

İÇİNDEKİLER

 

 

 

 

MODÜL  2 :ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ ………………….……………..

1

2.3 : GENEL KALİTE ÖZETİ (QOS)……………………………………………………….

1

GİRİŞ

……………………………………………………………………………….

1

2.3.S

ETKİN MADDE (İSİM, ÜRETİCİ)………………………………………

1

      2.3.S.1

Genel Bilgiler (isim, üretici)…………………………………………...

1

      2.3.S.2

İmalat (isim, üretici)…………………………………………………..

1

      2.3.S.3

Karakterizasyon (isim, üretici)…………………………………………

2

      2.3.S.4

Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)………………………………

2

      2.3.S.5

Referans Standardlar veya Maddeler (isim, üretici)…………………...

2

      2.3.S.6

Kap Kapak Sistemi (isim, üretici)…………………………………….

3

      2.3.S.7

Stabilite (isim, üretici)…………………………………………………

3

2.3.P

MÜSTAHZAR (İSİM, DOZAJ FORMU)………………………………..

3

      2.3.P.1

Müstahzarın Tanımı ve Terkibi (isim, dozaj formu)…………………..

3

      2.3.P.2

Farmasötik Gelişim (isim, dozaj formu)……………………………….

3

      2.3.P.3

İmalat (isim, dozaj formu)…………………………………………….

3

      2.3.P.4

Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu)…………………..

3

      2.3.P.5

Müstahzarın Kontrolü (isim, dozaj formu)…………………………….

4

      2.3.P.6

Referans Standardlar veya Maddeler (isim, dozaj formu)……………..

4

      2.3.P.7

Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)………………………………

4

      2.3.P.8

Stabilite (isim, dozaj formu)…………………………………………...

4

2.3.A

EKLER………………………………………………………………………

5

      2.3.A.1

Tesis ve Ekipmanlar (isim, üretici)……………………………………

5

      2.3.A.2

Dışarıdan Gelen Ajanların Güvenlik Değerlendirmesi

(isim, dozaj formu, üretici) …………………………………………....

 

5

      2.3.A.3

Yeni Yardımcı Maddeler…………………………………….……….

5

2.3.R

COĞRAFİ BÖLGEYE ÖZEL BİLGİ…………….………………………

5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

MODÜL  3 : KALİTE………………….……………………………………………………..

6

3.1.  MODÜL 3 İÇERİĞİ…………….……………………………………………………….

6

3.2.  VERİ BÖLÜM܅……….………………………………………………………………

6

3.2.S

ETKİN MADDE (İSİM, ÜRETİCİ)…………………………………..

6

      3.2.S.1

Genel Bilgiler (isim, üretici)……………………………………….

6

         3.2.S.1.1

İsimlendirme (isim, üretici)………………………………………..

6

         3.2.S.1.2

Yapı (isim, üretici)…………………………………………………

7

         3.2.S.1.3

Genel Özellikler (isim, üretici)…………………………………….

7

      3.2.S.2

İmalat (isim, üretici)……………………………………………….

7

         3.2.S.2.1

İmalatçılar (isim, üretici)…………………………………………..

7

         3.2.S.2.2

İmalat Prosesinin Tanımı ve Proses Kontroller (isim, üretici)…….

7

         3.2.S.2.3

Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)…………………………...

9

         3.2.S.2.4

Kritik Aşamaların ve Ara Ürünlerin Kontrolleri (isim, üretici)……

9

         3.2.S.2.5

Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirmesi (isim, üretici)……...

10

         3.2.S.2.6

İmalat Prosesinin Gelişimi (isim, üretici)…………………………

10

      3.2.S.3

Karakterizasyon (isim, üretici)…………………………………….

11

         3.2.S.3.1

Yapının Açıklanması ve Diğer Özellikler (isim, üretici)…………..

11

         3.2.S.3.2

Safsızlıklar (isim, üretici)…………………………………………..

11

      3.2.S.4

Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)…………………………..

12

         3.2.S.4.1

Spesifikasyonlar (isim, üretici)…………………………………….

12

         3.2.S.4.2

Analitik Metodlar (isim, üretici)…………………………………...

12

         3.2.S.4.3

Analitik Metodların Validasyonu (isim, üretici)…………………..

12

         3.2.S.4.4

Seri Analiz Sonuçları (isim, üretici)………………………………..

12

         3.2.S.4.5

Spesifikasyonun Kanıtlanması (isim, üretici)……………………...

12

      3.2.S.5

Referans Standardlar veya Maddeler (isim, üretici)………………..

12

      3.2.S.6

Kap Kapak Sistemi (isim, üretici)…………………………………

13

      3.2.S.7

Stabilite (isim, üretici)……………………………………………...

13

         3.2.S.7.1

Stabilite Özeti ve Sonuçları (isim, üretici)…………………………

13

         3.2.S.7.2

İleride Tamamlanacak Sonuçlar İçin Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhütü (isim, üretici)…………………………………..

 

13

         3.2.S.7.3

Stabilite Verileri (isim, üretici)…………………………………….

13

 

 

 

 


 

3.2.P

MÜSTAHZAR (İSİM, DOZAJ FORMU)…………………………….

14

      3.2.P.1

Müstahzarın Tanımı ve Terkibi (isim, dozaj formu)………………

14

      3.2.P.2

Farmasötik Gelişim (isim, dozaj formu)…………………………..

14

         3.2.P.2.1

Müstahzarın Terkibi (isim, dozaj formu)………………………….

14

            3.2.P.2.1.1

Etkin Maddeler (isim, dozaj formu)……………………………….

14

            3.2.P.2.1.2

Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu)……………………………

14

         3.2.P.2.2

Müstahzar (isim, dozaj formu)……………………………………..

15

            3.2.P.2.2.1

Formülasyon Geliştirme (isim, dozaj formu)………………………

15

            3.2.P.2.2.2

Ekses (isim, dozaj formu)………………………………………….

15

            3.2.P.2.2.3

Fiziko-kimyasal ve Biyolojik Özellikler (isim, dozaj formu)……...

15

         3.2.P.2.3

İmalat Prosesinin Geliştirilmesi (isim, dozaj formu)…….………..

15

         3.2.P.2.4

Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)…………………………..

15

         3.2.P.2.5

Mikrobiyoloji (isim, dozaj formu)…………………………………

15

         3.2.P.2.6

Geçimlilik (isim, dozaj formu)……………………………………..

16

      3.2.P.3

İmalat (isim, dozaj formu)…………………………………………

16

         3.2.P.3.1

İmalatçılar (isim, dozaj formu)……………………………………

16

         3.2.P.3.2

İmalat Formülü (isim, dozaj formu)……………………………….

16

         3.2.P.3.3

İmalat Prosesinin Tanımı ve Proses Kontroller (isim, dozaj formu)

16

         3.2.P.3.4

Kritik Aşamalar ve Ara Ürünlerin Kontrolleri (isim, dozaj formu)..

16

         3.2.P.3.5

Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirmesi (isim, dozaj formu)..

17

      3.2.P.4

Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu)………………

17

         3.2.P.4.1

Spesifikasyonlar (isim, dozaj formu)………………………………

17

         3.2.P.4.2

Analitik Metodlar (isim, dozaj formu)…………………………….

17

         3.2.P.4.3

Analitik Metodların Validasyonu (isim, dozaj formu)…………….

17

         3.2.P.4.4

Spesifikasyonların Kanıtlanması (isim, dozaj formu)……………..

17

         3.2.P.4.5

İnsan veya Hayvan Kökenli Yardımcı Maddeler

(isim, dozaj formu)…………………………………………………

 

17

         3.2.P.4.6

Yeni Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu)……………………...

18

      3.2.P.5

Müstahzarın Kontrolü (isim, dozaj formu)…………………….…..

18

         3.2.P.5.1

Spesifikasyonlar (isim, dozaj formu)……………………………....

18

         3.2.P.5.2

Analitik Metodlar (isim, dozaj formu)…………………………….

18

         3.2.P.5.3

Analitik Metodların Validasyonu (isim, dozaj formu)…………….

18

         3.2.P.5.4

Seri Analiz Sonuçları (isim, dozaj formu)…………………………

18

         3.2.P.5.5

Safsızlıkların Tanımlanması (isim, dozaj formu)………………….

18

         3.2.P.5.6

Spesifikasyonların Kanıtlanması (isim, dozaj formu)……………..

18

 


 

 

      3.2.P.6

Referans Standardlar veya Maddeler (isim, dozaj formu)…………

19

      3.2.P.7

Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)…………………………..

19

      3.2.P.8

Stabilite (isim, dozaj formu)……………………………………….

19

         3.2.P.8.1

Stabilite Özeti ve Sonuçları (isim, dozaj formu)…………………..

19

         3.2.P.8.2

İleride Tamamlanacak Sonuçlar İçin Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhütü (isim, dozaj formu)…………………………….

 

19

         3.2.P.8.3

Stabilite Verileri (isim, dozaj formu)………………………………

19

3.2.A

EKLER…………………………………………………………………..

20

      3.2.A.1

Tesis ve Ekipmanlar (isim, dozaj formu)…………………………..

20

      3.2.A.2

Dışarıdan Gelen Ajanların Güvenlik Değerlendirmesi

(isim, dozaj formu, üretici)…………………………………………

 

20

      3.2.A.3

Yeni Yardımcı Maddeler…………………………………………..

21

3.2.R

COĞRAFİ BÖLGEYE ÖZEL BİLGİ…………………………………

21

3.3

REFERANSLAR……………………………………………………….

21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                       

 


 

               



 

MODÜL  2 : ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ

                                                2.3 : GENEL KALİTE ÖZETİ (QOS)

 

Genel Kalite Özeti Modül 3’te verilen verileri özetler. Genel kalite özeti modül 3 veya ortak teknik dökümanda yer almayan hiç bir bilgi, veri veya kanıtı içermemelidir.

 

Genel kalite özeti, kalite bölümünü inceleyen kişiye her başlıktan modül 3 hakkında yeterli özet bilgi sağlamalıdır. Genel kalite özetinde, özellikle klavuzların uygulanmadığı ürünle ilgili kritik parametreler vurgulanmalıdır. Kalite modülündeki ve ortak teknik dökümanın diğer bölümlerindeki bilgilere (Örneğin; ortak teknik dökümanda güvenilirlik bölümünde “CTD-S” yer alan toksikolojik çalışmalar yoluyla impüritelerin kalifikasyonu)  atıf yapılarak (diğer modüllerdeki bölüm ve sayfa numaralarına atıf yapılmalıdır) anahtar konular tartışılmalıdır.

 

Genel Kalite Özeti, genellikle tablo ve şekiller dahil olmak üzere 40 sayfayı geçmemelidir. Biyoteknoloji ürünleri ve karmaşık proseslerle üretilen ürünler için özet daha uzun olabilir fakat 80 sayfayı (tablo ve şekilleri içermez) geçmemelidir.

 

Aşağıdaki yazılarda italik yazılan bölümler tablo, şekil ve diğer bölümlerin direk olarak mödül 3’ten alınabileceğini gösterir.

 

 

GİRİŞ

 

Giriş bölümü etkin maddenin tescilli ismi, tescilli olmayan ismi veya yaygın kullanımdaki ismi, firma ismi, dozaj formları, dozajlar, kullanım yolu ve önerilen endikasyonlardan oluşmalıdır.

 

2.3.S.            ETKİN MADDE (İSİM, ÜRETİCİ)

2.3.S.1          Genel Bilgiler (isim, üretici)

 

3.2.S.1 bölümünden bilgileri içermelidir.

 

2.3.S.2          İmalat (isim, üretici)

 

3.2.S.2 bölümünden bilgileri içermelidir :

 

·  Üretici hakkında bilgi;

·  İmalat prosesini ana hatlarının açıklaması (Örneğin; başlangıç maddelerine referans verilmeli, kritik aşamalar ve reprosesleri içermelidir.) ve istenen kalitede maddelerin üretimi için rutin kontroller;

·  3.2.S.2.2 bölümünde verilen akış şeması sağlanmalı;

·  3.2.S.2.3 bölümünde verilen kaynak, başlangıç maddeleri ve biyolojik kökenli ham maddeler açıklanmalı;

· Kritik  aşamalarının seçimi ve kanıtlanması, proses kontroller ve kabul kriterleri tartışılmalıdır. Bölüm 3.2.S.2.4 ‘de açıklanan kritik proseslerdeki ara ürünlerin üzerinde önemle durulmalıdır.

·  Bölüm 3.2.S.2.5’ de açıklanan proses validasyonu ve/veya değerlendirmesi açıklanmalı;


 

· Bölüm 3.2.S.2.6’da açıklanan her seferinde aynı kalitede ürün elde edilmesi için geliştirme aşamasından gerçek üretim boyutuna geçilmesine kadar olan önemli üretim değişiklikleri açıklanmalıdır. Genel kalite özeti, üretim değişikliklerinin serilere ve bu seriler kullanarak yapılan klinik ve klinik olmayan çalışmalara etkisini dosyanın CTD-S (safety) ve CTD-E (efficacy) bölümünde sunulan sonuçlar referans verilerek açıklanmasını içermelidir.

 

2.3.S.3          Karakterizasyon (isim, üretici)

 

Yeni Kimyasal Madde (For NCE (New Chemical Entity)) :

Bölüm 3.2.S.3.1’ de açıklanan yapının kanıtlanması ve isomerler özetlenmelidir.

Kiral (chiral) bir etkin madde kullanıldığında klinik veya klinik olmayan çalışmalarda özel stero-isomerleri veya stero-isomer karışımlarının kullanılıp kullanılmadığı belirtilmeli ve pazarlanacak müstahzarda etkin maddenin stero-isomerinin kullanılıp kullanılmayacağı hakkında bilgi verilmelidir.

 

Biyoteknoloji (Biotech) :

Bölüm 3.2.S.3.1’ de açıklanan ürün ve ürünle ilgili maddelerin genel özellikleri, karakteristik özellikleri ve karakterizasyon verileri (Örneğin; primer ve daha yüksek derecedeki yapılar ve biyolojik aktiviteler) sunulmalıdır.

 

Yeni Kimyasal Madde ve Biyoteknoloji:

Genel kalite özetinde potensiyel sentezden, üretimden ve/veya degredasyondan kaynaklanan gerçek tek tek ve toplam safsızlıkların kabul kriterlerinin neye baz alınarak saptandığı özetlenmelidir. Ayrıca gerçek üretim boyutunda yapılan serilerin, klinik olmayan ve klinik çalışmalar için üretilen serilerin impürite seviyeleri özetlenmelidir. Genel kalite özeti, impürite limitlerinin nasıl onaylandığını göstermelidir.

 

Bölüm 3.2.S.3.2’ de tablo halinde verilen veriler uygun bir şekilde grafik olarak gösterilmelidir.

 

 

2.3.S.4          Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)

 

Spesifikasyonların, analitik metodların ve validasyonların kanıtlanması ile ilgili özet içermelidir.

 

Bölüm 3.2.S.4.1’ den spesifikasyon sağlanmalıdır.

 

Bölüm 3.2.S.4.4’ de tablo halinde verilen seri analiz sonuçları uygun bir şekilde grafik olarak gösterilmelidir.

 

 

2.3.S.5          Referans Standardlar veya Maddeler (isim, üretici)

 

Bölüm 3.2.S.5’ den bilgi (uygunsa tablo halinde gösterilmelidir) içermelidir.

 


 

2.3.S.6          Kap Kapak Sistemi (isim, üretici)

 

Bölüm 3.2.S.6’ dan özet açıklama ve bilginin tartışılmasını içermelidir.

 

 

2.3.S.7          Stabilite (isim, üretici)

 

Bu bölümde, yapılan çalışmaların (stabilite şartları, seriler, analitik metodlar) özeti verilmelidir. Bölüm 3.2.S.7.1 ‘de açıklanan veriler, çıkarılan sonuçlar, önerilen saklama koşulları, tekrar test tarihi veya raf ömrü tartışılmalıdır.

 

Bölüm 3.2.S.7.2 ‘de açıklanan ileride tamamlanacak sonuçlar için stabilite protokolünü içermelidir.

 

Bölüm 3.2.S.7.3  tablo halinde verilen stabilite sonuçları uygun bir şekilde grafik olarak gösterilmelidir.

 

 

2.3.P             MÜSTAHZAR (İSİM, DOZAJ FORMU)

 

2.3.P.1          Müstahzarın Tanımı ve Terkibi (isim, dozaj formu)

 

Bölüm 3.2.P.1 ‘den bilgi sağlamalıdır.

 

Bölüm 3.2.P.1 ‘deki terkibi içermelidir.

 

 

2.3.P.2          Farmasötik Gelişim (isim, dozaj formu)

 

Bölüm 3.2.P.2 ‘den veri ve bilgi tartışılmalıdır.

 

Klinik çalışmalarda kullanılan formülün terkibi özet olarak tablolanmalı ve dissolüsyon profilleri sağlanmalıdır.

 

 

2.3.P.3          İmalat (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.3 bölümünden bilgileri içermelidir :

 

·  Üretici hakkında bilgi;

· İmalat prosesinin ana hatlarının açıklaması ve uygun kalitede maddelerin üretimi için rutin kontroller;

·  3.2.P.3.3 bölümünde verilen akış şeması sağlanmalı;

·  Bölüm 3.2.P.3.5’de açıklanan proses validasyonu ve/veya değerlendirmesi açıklanmalı;

 

 

2.3.P.4          Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu)

 

Bölüm 3.2.P.4 ‘de açıklanan yardımcı maddelerin kalitesi ile ilgili kısa özet verilmelidir.

 

 

 

2.3.P.5          Müstahzarın Kontrolü (isim, dozaj formu)

 

Spesifikasyonların, analitik metodların, validasyonların ve impüritelerin karekterizasyonu ile ilgili kısa özet içermelidir.

 

Bölüm 3.2.P.5.1’ den spesifikasyon sağlanmalıdır.

 

Bölüm 3.2.P.5.4’ de tablo halinde verilen seri analiz sonuçları uygun bir şekilde grafik olarak gösterilmelidir.

 

 

2.3.P.6          Referans Standardlar ve Maddeler (isim, dozaj formu)

 

Bölüm 3.2.P.6 ‘dan bilgi (uygunsa tablo halinde gösterilmelidir) içermelidir.

 

 

2.3.P.7          Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)

 

Bölüm 3.2.P.7’ den özet açıklama ve bilginin tartışılmasını içermelidir.

 

 

2.3.P.8          Stabilite (isim, dozaj formu)

 

Bu bölümde, yapılan çalışmaların (stabilite şartları, seriler, analitik metodlar) özeti verilmelidir. Stabilite çalışmalarından elde edilen verileri, çıkarılan sonuçları ve verilerin analizini içermelidir. Saklama koşulları, raf ömrü ve eğer uygunsa ilacın kullanımı sırasındaki saklama koşulları ve raf ömrü sonuçları verilmelidir.

 

Bölüm 3.2.P.8.3’de  tablo halinde verilen stabilite sonuçları uygun bir şekilde grafik olarak gösterilmelidir.

 

Bölüm 3.2.P.8.2 ‘de açıklanan ileride tamamlanacak sonuçlar için stabilite protokolünü içermelidir.

 


 

2.3.A            EKLER

 

2.3.A.1         Tesis ve Ekipmanlar (isim, üretici)

 

Biyoteknoloji:

Bölüm 3.2.A.1’ de verilen tesis ile ilgili açıklamayı içermelidir.

 

 

2.3.A.2         Dışarıdan Gelen Ajanların Güvenlik Değerlendirmesi

                     (isim, dozaj formu, üretici)           

 

İçeriden ve dışarıdan gelen ajanların üretim sırasında kontrolü için yapılan ölçümleri ve tartışmayı içermelidir.

 

Bölüm 3.2.A.2’de açıklanan viral temizlik için zayıflatıcı tedbirler özetlenip tablo halinde verilmelidir.

 

 

2.3.A.3         Yeni Yardımcı Maddeler

 

 

2.3.R            COĞRAFİ BÖLGEYE ÖZEL BİLGİ                                                                    

 

Bölüm 3.2.R’ de verilen coğrafi bölgeye özel bilgiler kısa olarak açıklanmalıdır.

 


 

MODÜL 3 : KALİTE

 

 

KLAVUZUN FAALİYET ALANI

 

Bu döküman, ICH Klavuzları Q6A (NCE) ve Q6B (Biyoteknoloji) faaliyet alanları içinde müstahzar ve müstahzarda kullanılan etkin maddenin ruhsat başvurusu formatına klavuz olmak üzere hazırlanmıştır. Bu format diğer kategorideki ürünler içinde uygundur. Başvuru sahibi, bu formatın diğer ürünlerede uygulanıp uygulanamayacağını ruhsat otoriteri ile görüşerek saptamalıdır.

 

Bölüm başlıklarının altındaki metinler sadece açıklama ve örnek amacıyla verilmiştir. Bu bölümlerin içeriği mevcut ICH klavuzlarındaki ilgili bölümleri içermelidir. Fakat harmonize içerik tüm bölümler için elde edinilmeyebilir. Bu klavuzdaki ‘Veri Bölümü’ yanlızca bilginin yerleştirileceği bölümdür. Verinin tipine veya özel destekleyici bilginin büyüklüğüne bu klavuzda yer verilmez ve bu tip bilgiler bölgesel klavuzlara bağlıdır.

 

Bölüm 3.2.R (Bölgesel Bilgiler) ICH klavuzlarında ortak olan konulara örnek vermektedir. Bundan dolayı, bu bölümlerde sağlanan bilgi ilgili bölge klavuzları esas alınarak hazırlanmalıdır.

 

 

3.1                MODÜL 3 İÇERİĞİ

Başvuru dosyası içeriği verilmelidir.

 

3.2.               VERİ BÖLÜMÜ

 

3.2.S             ETKİN MADDE (İSİM, ÜRETİCİ)

 

3.2.S.1          Genel Bilgiler (isim, üretici)

3.2.S.1.1       İsimlendirme (isim, üretici)

 

Etkin maddenin isimlendirmesi ile ilgili bilgi verilmelidir.

 

· INN İsmi (Recommended International Nonproprietary Name)

· Kısa İsmi (Compendial name if relevant)

· Kimyasal İsimleri (Chemical name (s) )

· Firma veya laboratuvar kodu (Company or laboratory code)

· Diğer isimler (örneğin, ulusal ismi, Amerika Birleşik Devletleri’ne Uyarlanmış İsmi (USAN), Kabul Edilmiş Japonca İsmi (JAN), Onaylanmış İngiliz İsmi (BAN) )

· Chemical Abstract Service tarafından kayıt edildiği numara (CAS)


 

3.2.S.1.2       Yapı (isim, üretici)

 

Yeni Kimyasal Madde (For NCE (New Chemical Entity) )

Gerçek ve bağıl sterokimyasal yapılarıda içeren yapısal formül (structural formula, including relative and absolute stereochemistry), molekül formülü ve relatif molekül ağırlığı verilmelidir.

 

Biyoteknoloji (Biotech) :

Şematik olarak amino asit sekansları ve uygun bir şekilde relatif molekül ağırlığı (The schematic amino acid sequence indicating glycosylation sites or other posttranslational modifications and relative molecular mass) verilmelidir.

 

3.2.S.1.3       Genel Özellikler (isim, üretici)

Etkin maddenin (Biyotek için biyolojik aktivite dahil) fiziko-kimyasal ve diğer ilgili özellikleri liste halinde verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q6A ve Q6B

 

3.2.S.2          İmalat (isim, üretici)

3.2.S.2.1       İmalatçılar (isim, üretici)

 

Fason üreticiler dahil olmak üzere üretim veya testlerin yapılacağı taahhüt edilen tesis veya üretim yerinin ismi, adresi ve sorumlulukları belirtilmelidir.

 

3.2.S.2.2       İmalat Prosesinin Tanımı ve Proses Kontroller (isim, üretici)

 

Etkin madde üreticisinin taahhüt ettiği üretim prosesinin tanımlanması gerekir. Üretim prosesi ve proses kontrollerin yapılacağı aşamalar belirtilmelidir. Örneğin;

 

Yeni Kimyasal Madde (For NCE (New Chemical Entity) ):

 

Sentetik yöntemin açıklandığı bir şema verilmelidir. Şemada bulunması gerekenler: molekül formülleri, ağırlıklar, verim limitleri, başlangıç maddelerinin, ara ürünlerin ve reaktiflerin kimyasal yapıları, etkin maddeyi yansıtan sterokimyasal yapılar, üretim parametreleri ve solventler.

Prosesin sırasıyla aşamaları anlatılmalıdır. Bu aşamaları anlatırken, gerçek üretim boyutundaki bir şarj için gereken girdi hammaddelerinin, solventlerin, katalistlerin ve reaktiflerin miktarları, kritik aşamalar, proses kontroller, ekipmanlar ve üretim koşulları (Örneğin; sıcaklık, basınç, pH ve zaman) belirtilmelidir.

Alternatif proseslerde yukarıda detaylı olduğu gibi anlatılmalıdır. Reproses aşamaları tanımlanmalı ve kanıtlanmalıdır. Reprosesin ürün kalitesine etki etmediğini kanıtlayacak tüm veriler bölüm 3.2.S.2.5’ de açıklanmalıdır.


 

Biyoteknoloji (Biotech):

Genellikle hücre bankasının flakonları ile başlayan ve hücre kültürü, hücrelerin toplanması, saflaştırması ve modifikasyon reaksiyonları, dolum, depolama ve nakliye şartlarının açıklandığı üretim prosesi sağlanmalıdır.

 

Seriler ve Seri Boyutlarının Tanımı

Toplanan  hücrelerin veya ara ürünlerin birleştirilmesi, seri boyutu veya ölçeklemeninde açıklandığı seri numaralandırma sistemi belirtilmelidir.

 

Hücre Kültürü ve Toplanması

Orijinal aşılamadan (Örneğin; hücre bankasından alınan bir veya daha çok flakondan hücreler) başlayarak hücrelerin üretilip toplanmasına kadar olan prosesi gösteren üretim akış şeması gösterilmelidir. Bu şema tüm aşamaları (tüm unit operasyonlar) ve ara ürünleri içermelidir. Hücre sayısının ikiye katlandığı (population doubling levels), hücre konsantrasyonu, hacimler, pH, hücrelerin toplanma zamanı (cultivation times), bekleme süresi (holding times) ve sıcaklık her proses aşamasında belirtilmelidir. Bölüm 3.2.S.2.4 ‘de spesifikasyonu tanımlanan her kritik aşama ve kritik ara ürün belirtilmelidir.

Prosesin her aşaması akış şemasında gösterilmelidir. Miktar olarak kültür ortamının bileşenleri ve diğer katkılar (Bölüm 2.3.S.2.3 ’te detayları verilmelidir.), ana ekipmanlar (3.2.A.1 ’de detayları verilmelidir.), in-proses ve proses parametrelerinin olduğu proses kontroller, kabul kriterlerininde belirtildiği ara ürünler (3.2.S.2.4 ’de detayları verilmelidir.) akış şemasında yer almalıdır.

Proses aşamaları, ekipmanlar, alanlar ve binalar arasında maddeler taşınıyorsa bunun detayları, nakliye ve depolama şartları (Bölüm 3.2.S.2.4 ‘de detaylı olarak belirtilmelidir.) ile ilgili bilgiler verilmelidir.

 

Saflaştırma ve Modifikasyon Reaksiyonları

Ham hücrelerin toplanmasından etkin maddenin saflaştırılmasına kadar olan tüm saflaştırma aşamalarını (tüm unit operasyonlar) gösteren bir akış şeması gösterilmelidir. Tüm proses aşamaları, ara ürünler ve ilgili diğer bilgiler (Örneğin; hacimler, pH, kritik proses süreleri, bekleme süreleri, sıcaklık, yıkama profilleri (elution profiles), fraksiyonun seçimi ve ara ürünün depolanması (eğer gerekirse) belirtilmelidir. Bölüm 3.2.S.2.4 ‘ de verilen spesifikasyonda bulunan tüm kritik aşamalar belirtilmelidir.

Her proses aşaması (akış şemasında gösterilen) tanımlanmalıdır. Örneğin; miktarlar, kullanılan tamponlar ve diğer reaktifler (Detayları bölüm 3.2.S.2.3 ‘te verilmelidir.), ana ekipmanlar (Detayları Ek 3.2.A.1 ‘de verilmelidir.) ve maddeler belirtilmelidir. Membran ve kromatografi reçinelerinin kullanım şartları ve temizlenip yeniden kullanılması ile ilgili yöntem ve koşullar belirtilmelidir (Ekipmanlarla ilgili detaylar 3.2.A.1 ‘de, membran ve kolonların temizlenip yeniden kullanımı ile ilgili detaylar ve validasyon çalışmaları bölüm 3.2.S.2.5 ‘te verilmelidir.). Her proses aşamasında kabul kriterlerininde olduğu proses kontroller (in-proses kontroller ve proses parametreleri), ekipmanlar ve ara ürünler belirtilmelidir. (Bölüm 3.2.S.2.4’ te  detaylı olarak belirtilmelidir.)

Herhangi bir ara ürün veya etkin maddenin reproses yöntemleri, kabul kriterlerinide içerecek şekilde anlatılmalıdır. (Bölüm 3.2.S.2.5’ te detaylı olarak belirtilmelidir.)

Proses aşamaları, ekipmanlar, alanlar ve binalar arasında maddeler taşınıyorsa bunun detayları, nakliye ve depolama şartları (Bölüm 3.2.S.2.4 ‘de detaylı olarak belirtilmelidir.) ile ilgili bilgiler verilmelidir.


 

Dolum, Depolama ve Nakliye

Proses kontroller (Proses parametrelerini ve in-prosesleri içeren) ve kabul kriterlerini (Bölüm 3.2.S.2.4 ‘de detaylı olarak belirtilmelidir.) içeren etkin maddenin dolum prosesi açıklanmalıdır. Etkin maddenin depolanması için kullanılan ambalaj sistemi (kap kapak sistemi)( Bölüm 3.2.S.6), depolama ve nakliye koşulları açıklanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q5A, Q5B, Q6B

 

3.2.S.2.3       Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)

 

Etkin maddenin prosesinde kullanılan tüm maddeler için (ham maddeler, başlangıç hammaddeleri, solventler, reaktifler, katalistler) kullanım amaçlarıda belirtilerek liste yapılmalıdır. Bu maddelerin kalitesi ve kalite kontrolü ile ilgili bilgiler verilmelidir. Kullanılan maddelerin (Besi yeri ham maddeleri, monokolonal antibodiler, enzimler gibi biyolojik kaynaklılarıda içeren) kullanıldığı aşamaya göre (dışarıdan gelen maddelerin temizlenmesi ve kontrolü dahil edilmelidir) standardlara uyduğu ile ilgili bilgi verilmelidir. Biyolojik kaynaklı maddeler için kaynağı, üretimi ve karekterizasyonu belirtilmelidir (NCE ve biyoteknoloji için 3.2.A.2 ‘de detaylar verilmelidir.).

 

Referans ICH Klavuzları: Q6A, Q6B

 

Biyoteknoloji (Biotech): 

 

Biyolojik Kökenli Kaynak ve Başlangıç Maddelerinin Kontrolü

Biyolojik kökenli maddelerin viral güvenilirliği açıklanmalıdır.

(Dışarıdan gelen ajanların güvenilirlik değerlendirmesi 3.2.A.2’ de açıklanmalıdır.)

 

Kaynak, Tarihçe ve Hücre Substratının Üretilmesi

Hücre substratının kaynağı, genetik olarak modifikasyonu yapılan hücrelerin ekspresyon yapısının analizi ve ana hücre bankasının oluşturulmasında kullanılan başlangıç hücresinin klonu hakkında ICH klavuzları Q5B ve Q5D’ de açıklandığı gibi bilgi verilmelidir.

 

Hücre Bankası Sistemi, Karekterizasyon ve Testler

ICH Klavuzları Q5B ve Q5D ‘de açıklandığı gibi üretim ve depolama (ana ve çalışılan hücre bankalarının üretim prosedürleri dahil edilmelidir) sırasında hücre serisi (cell line) stabilitesi ve kalite kontrol aktivitelerini içeren hücre bankası sistemi hakkında bilgi verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q5A, Q5B, Q5C, Q5D

 

3.2.S.2.4       Kritik Aşamaların ve Ara Ürünlerin Kontrolleri (isim, üretici)

 

Kritik Aşamalar :

Bölüm 3.2.S.2.2 ‘de belirtilen üretim prosesinin kritik aşamalarında yapılan testler ve kabul kriterleri (deneysel veriler kanıt gösterilmelidir) ile prosesin kontrol altında olduğu gösterilmelidir.

 

Ara Ürünler :

Proses sırasında elde edilen ara ürünlerin kalitesi ve kontrolü hakkında bilgi verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A, Q6B

 

Ek Olarak Biyoteknoloji İçin:

 

Depolama şartlarını destekleyici stabilite verisi sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q5C

 

3.2.S.2.5       Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirmesi (isim, üretici)

 

 

Aseptik proses ve sterilizasyon prosesi için proses validasyonu ve/veya değerlendirmesi dahil edilmelidir.

 

Biyoteknoloji (Biotech):

 

Prosesin kritik aşamalarının kontrollerinin şeçimi (proses parametreleri ve in-proses kontrol testleri) ve bu aşamaların kontrolü için verilen limitlerin, (hücre kültürü, hücrelerin toplanması, saflaştırma ve modifikasyon) üretim prosesinin (reproses aşamalarınıda içermelidir) kontrol altına alındığını gösterecek şekilde doğru şeçildiğini ve valide edildiğini destekleyecek bilgiler verilmelidir.

 

Validasyon çalışmasının planı (protokol) açıklanmalı ve gerçekleştirilen çalışmaların verileri, analizleri ve sonuçları belirtilmelidir. Analitik metodlar ve metodların validasyonları, ilgili bölümlere (Örneğin; 3.2.S.2.4, 3.2.S.4.3) atıf yapılmalı veya kritik aşamaların proses kontrolleri ve kabul kriterlerinin seçiminin kanıtının bir bölümü olarak belirtilmelidir.

 

Prosesin viral kontaminantlarının uzaklaştırılması veya aktif olamayacak hale dönüştürülmesi aşamasında yapılan çalışmalar ve değerlendirmeler ile ilgili bilgi Ek 3.2.A.2 ‘de verilmelidir.

 

 

3.2.S.2.6       İmalat Prosesinin Gelişimi (isim, üretici)

 

Yeni Kimyasal Madde (For NCE (New Chemical Entity) ):

 

Etkin maddenin klinik olmayan, klinik, seri boyutu büyütme (scale-up), pilot ve eğer varsa gerçek imalat boyutundaki serilerin üretim prosesinde ve/veya üretim yerinde yapılan anlamlı değişiklikler açıklanmalı ve tartışılmalıdır.

 

Bölüm 3.2.S.4.4 ‘te verilen etkin madde verilerine atıf yapılmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q3A

 

Biyoteknoloji (Biotech):

 

Bölüm 3.2.S.2.2’ de açıklanan üretim yönteminin geliştirilmesi anlatılmalıdır. Üretimi yapılan etkin maddenin ruhsat başvurusunu (klinik veya klinik olmayan çalışmalar) desteklemek için yapılan çalışmalar; örneğin, kritik ekipmanda veya proseste yapılan değişiklikler açıklanmalıdır. Değişikliğin nedeni açıklanmalıdır. Etkin maddenin geliştirilmesi sırasında üretimi yapılan serilerin, seri numaraları, üretim boyutu ve kullanım amacı (Örneğin; stabilite, klinik olmayan, referans madde) değişikliğe bağlı olarak verilmelidir.

 

Yapılan anlamlı değişikliğin etkin maddenin kalitesine (ve/veya ara ürüne) olan etkisi ile bağlantılı olduğu belirtilmelidir. Üretim prosesinde yapılan anlamlı değişikliğin nedeni, etkin maddenin kalitesini artırıcı yönde olduğu ilgili etkin madde serilerinin kıyaslamalı analiz verileri gösterilerek sunulmalıdır (Q6B klavuzu incelenmelidir). Verilerin tartışılması, test sonuçlarının ve testlerin seçimi ile birlikte yapılmalıdır. Üretimde yapılan değişikliğin gerekliliğine karar vermek için yapılan testler kinik veya kilinik olmayan çalışmalarıda içerebilir. Bu çalışmaların sunulduğu bölüm (modül) referans verilebilir.

 

Bölüm 3.2.S.4.4’ de verilen etkin madde verileri referans verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6B

 

 

3.2.S.3          Karakterizasyon (isim, üretici)

 

3.2.S.3.1       Yapının Açıklanması ve Diğer Özellikler

 

 

Yeni Kimyasal Madde (For NCE (New Chemical Entity) ):

 

Yapının, sentez yolu ve spektral analizler (NMR, IR, UV vs) ile doğrulanmasının kanıtları sağlanmalıdır. Potensiyel izomerler, stero- kimyanın tanımlanması veya poliformik yapının oluşma olasılığı belirtilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A

 

Biyoteknoloji (Biotech):

 

İstenen ürün ve ürün ile ilgili maddelerin detayları ‘ birincil (primary), ikincil (secondary) ve daha yüksek derecedeki yapılar; ileriye dönük çevirim formları (posttranslational forms, örneğin: glyocoforms); biyolojik aktivite, safsızlık ve bağışıklık kimyası özellikleri’ gerekliyse verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6B

 

3.2.S.3.2       Safsızlıklar (isim, üretici)

 

Safsızlıklar ile ilgili bilgiler sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, Q6B

 


 

3.2.S.4          Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici)

 

3.2.S.4.1       Spesifikasyonlar (isim, üretici)

 

Etkin maddenin spesifikasyonu verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A, Q6B

 

3.2.S.4.2       Analitik Metodlar (isim, üretici)  

 

Etkin maddenin testlerini yapmak için gereken analiz metodları sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q2A, Q6B

 

3.2.S.4.3       Analitik Metodların Validasyonu (isim, üretici)

 

Test verilerinide içeren etkin maddenin analizi için uygulanan metodların validasyon prosedürü sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q2A, Q2B, Q6B

 

3.2.S.4.4       Seri Analiz Sonuçları (isim, üretici)

 

Serilerin açıklaması ve serilerin analiz sonuçları sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q3A, Q3C, Q6A, Q6B

 

3.2.S.4.5       Spesifikasyonun Kanıtlanması (isim, üretici) 

 

Etkin maddenin spesifikasyonu kanıtlanmalıdır.

 

(Not: Serilerin analiz sonuçlarının spesifikasyonda verilen limitlere uyduğu açıklanmalı ve ICH klavuzlarına atıf yapılmalıdır.)

 

Referans ICH Klavuzları : Q3A, Q3C, Q6A, Q6B

 

 

3.2.S.5          Referans Standartlar veya Maddeler (isim, üretici)

 

 

Etkin maddenin testinde kullanılan referans standartların veya referans maddelerin hakkında bilgi verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A, Q6B

 

 

 

 

3.2.S.6          Kap Kapak Sistemi (isim, üretici) 

 

Kullanılan her birincil (primary) ambalaj malzemesinin yapıldığı malzeme ve spesifikasyonu tanımlanmalıdır. Spesifikasyon tanımı ve boyutları (eğer uygunsa kritik ölçüler ve çizimler verilmelidir) sağlanmalıdır. Uygun bir şekilde test yöntemleri (validasyonlar dahil) verilmelidir.

 

Fonksiyonel olmayan (Not: ürünün kalitesine etkisi olmayan) ikincil (secondary) ambalaj malzemesi için sadece özet bir açıklama sağlanmalıdır. Fonksiyonel ikincil ambalaj malzemesi için ek bilgi verilmelidir.

 

Ambalaj malzemesinin uygunluğu, malzemenin seçimi, nem ve ışıktan korunması, malzemenin yapıldığı madde ile etkin maddenin geçimliliği (ilacın ambalaj malzemesi tarafından emilimi dahil) ve malzeme tarafından emilimi ve ekstraksiyonu (leaching) ve/veya malzemenin emniyeti tartışılmalıdır.

 

3.2.S.7          Stabilite (isim, üretici)

 

3.2.S.7.1       Stabilite Özeti ve Sonuçları (isim, üretici)

 

Stabilite protokolü, yapılan çalışmaların tipi ve çalışmaların sonuçları özetlenmelidir. Sonuçlar zorlamalı bozunma (degradation) ve stres (stress) koşullarından elde edilen verileri içermelidir. Bu sonuçlara göre saptanan depolama koşulları ve yeniden test veya raf ömrü koşulları sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları : Q1A, Q1B, Q5C

 

 

3.2.S.7.2       İleride Tamamlanacak Sonuçlar İçin Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhütü (isim, üretici) 

 

İleride tamamlanacak sonuçlar için stabilite protokolü ve stabilite taahhütü verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q1A, Q5C

 

 

3.2.S.7.3       Stabilite Verileri (isim, üretici)

 

Stabilite çalışmalarının sonuçları (Örneğin; zorlamalı bozunma ve stres koşulları) uygun bir formatta, örneğin tablo, grafik veya anlatım şeklinde sunulmalıdır. Kullanılan analitik metodlar ve bu metodların validasyon yöntemleri verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q1A, Q1B, Q2A, Q2B, Q5C

 


 

3.2.P             MÜSTAHZAR (İSİM, DOZAJ FORMU)

 

3.2.P.1          Müstahzarın Tanımı ve Terkibi (isim, dozaj formu)

 

Müstahzarın tanımı ve terkibi hakkında bilgi verilmelidir. Bu bilgilerin içeriği, örneğin;

 

·  Dozaj formun tanımı

·  Terkibi, birim formül olarak her dozaj formu için verilir. Etkin madde veya maddelerin (varsa ekses) ve yardımcı maddelerin (varsa ekses) miktarları, formüle konma amacı, her maddenin referans verilen kalite standardı (Örneğin, monogram veya üretici spesifikasyonu) belirtilir.

·  Seyreltme çözücülerinin tanımı

·  Her dozaj formu için kullanılan ambalaj malzemesi ve kullanılan çözücüler

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A, Q6B

 

3.2.P.2          Farmasötik Gelişim (isim, dozaj formu)

 

Bu bölümde dosaj formunun, formülasyonun, üretim yönteminin, ambalaj sisteminin, mikrobiyoloji testi kriterlerinin, kullanıma yönelik ilacın kullanım şeklinin nasıl belirlendiği anlatılmalıdır. Burda açıklanan kontrol testleri ve diğer yapılan testler rutin testlerden farklı olmalıdır. Açıklanan formülasyon ve proses parametreleri (kritik aşamalar) tanımlanırken şarjdan şarja sonuçların değişmediğini, ürün verimi ve kalitesinde değişiklik olmadığının gösterilmesi gerekir. Tamamlayıcı çalışmalara ait raporlar veya literatür bilgileri bu bölüme eklenmelidir. Ayrıca klinik veya klinik olmayan veriler başvuruya eklenmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları : Q6A, Q6B

 

 

3.2.P.2.1     Müstahzarın Terkibi (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.2.1.1  Etkin Maddeler (isim, dozaj formu)

 

Etkin maddenin yardımcı maddelerle (3.2.P.1’de listelenen) geçimliliği (etkileşimi) tartışılmalıdır. Ek olarak, etkin maddenin ilacın performansını etkileyebilecek fiziko-kimyasal özellikleri (Örneğin, su miktarı, çözünürlük, tanecik boyutu dağılımı, polimorfik veya katı madde yapısı) tartışılmalıdır.

 

Birden fazla etkin madde içeren ilaçlarda etkin maddelerin birbiriyle olan geçimliliği tartışılmalıdır.

 

3.2.P.2.1.2    Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu)

 

Madde 3.2.P.1’ de verilen yardımcı maddelerin kullanım nedenleri, konsantrasyonları ve kullanım amaçlarına göre ilacın performasını etkileyebilecek diğer karekteristik özellikleri anlatılmalıdır.

 


 

3.2.P.2.2       Müstahzar (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.2.2.1    Formülasyon Geliştirme (isim, dozaj formu)

 

Özet olarak ilacın geliştirilmesinde önerilen dozaj ve uygulama yolu (örneğin, intravenöz) dikkate alınarak anlatılmalıdır. Klinik araştırmada kullanılan formül ile gerçek üretim formülü bölümünde (3.2.P.1) verilen formül farklı ise nedenleri anlatılmalıdır. Gerekiyorsa in vitro (dissolüsyon) veya in vivo (BE) çalışmalar anlatılmalıdır.

 

3.2.P.2.2.2    Ekses (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.1’ de verilen eksesin gerekçesi açıklanmalı ve kanıtlanmalıdır.

 

3.2.P.2.2.3  Fiziko- kimyasal ve Biyolojik Özellikler (isim, dozaj formu)

 

İlacın performansıyla ilgili parametreler (pH, iyonik mukavemet, dissolüsyon, redispersiyon, rekonstitüsyon, tanecik büyüklüğü dağılımı, egregasyon, poliformizm, reholojik özellikler, biyolojik aktivite ve/veya bağışıklık aktivitesi) belirtilmelidir.

 

3.2.P.2.3       İmalat Prosesinin Geliştirilmesi

 

Özellikle kritik aşamalar açısından ürünün performansını etkileyen üretim prosesinin (3.2.P.3.3’ de açıklanan) seçimi ve üretim prosesinin optimizasyonu açıklanmalıdır. Eğer üründe kullanılıyorsa sterilizasyon yöntemi açıklanmalı ve kanıtlanmalıdır.

 

Klinik denemeler için üretilen serilerin üretiminde kullanılan proses ile 3.2.P.3.3’ te verilen gerçek imalat boyutunda yapılan üretim prosesi arasındaki farklar açıklanmalıdır.

 

3.2.P.2.4       Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)

 

Depolama, nakliye ve dozaj için ambalaj malzemesinin ilacın kullanımı için uygun olduğu tartışılmalıdır. Bu tartışma malzemenin seçimi, nem ve ışıktan korunmasını, malzemenin boyutunun dozaj formuna uygunluğunun (ilacın ambalaj malzemesi tarafından emilimi ve katı-sıvı ekstıraksiyonuda dahil edilmelidir), malzemenin emniyeti ve performansı konularını (bir aygıttan ilaç dozu verildiğinde tekrarlanabilir sonuç alınması) içermelidir.

 

 

3.2.P.2.5       Mikrobiyoloji (isim, dozaj formu)

 

Non-steril ürünlerde mikrobiyoloji testleri yapılmıyorsa nedeni açıklanmalı ve koruyucu  (antimikrobiyal koruyucular dahil) kullanılıyorsa seçim nedeni ve etkinliği belirtilmelidir. Steril ürünler için mikrobiyal kirliliği önleyecek şekilde şeçilen ambalaj malzemesinin uygunluğu belirtilmeli ve kanıtlanmalıdır.


 

3.2.P.2.6       Geçimlilik (isim, dozaj formu) 

 

Rekonstitüsyon çözücülerinin veya dozaj aygıtının (örneğin; etkin maddenin solüsyon içinde çökelmesi, enjeksiyon kablarında emilim, stabilite) ilaç ile geçimli olduğunu etikette belirtmek için uygun ve destekleyici bilgiler verilmelidir.

 

 

3.2.P.3          İmalat (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.3.1       İmalatçılar (isim, dozaj formu)

 

Fason üreticiler dahil olmak üzere üretimçinin ismi, adresi, sorumlukları ve üretimin veya testlerin yapılacağı üretim alanı veya tesis belirtilmelidir.

 

3.2.P.3.2       İmalat Formülü (isim, dozaj formu)

 

Her dozaj formu için bir seriye ait üretimde kullanılan tüm girdi hammaddelerinin miktarları, ekses miktarları ve standardları listelenmelidir.

 

3.2.P.3.3       İmalat Prosesinin Tanımlanması ve Proses Kontroller (isim, dozaj formu)

 

Şema halinde prosese giren maddeler ve proses aşamaları gösterilmelidir. Kritik aşamalar ve ara ürün testleri veya bitmiş ürün testlerinin yapıldığı proses kontrol noktaları belirtilmelidir.

Ambalaj işlemlerininde olduğu prosesin aşamaları ve gerçek üretim boyutuna aktarılması (scale-up) sırasıyla açıklanmalıdır. Özel prosesler veya teknolojiler ve paketleme operasyonları detaylı olarak anlatılmalıdır. Ekipmanlar en azından tipi (Örneğin; tumble karıştırıcı, homogenizatör) ve kapasitesi belirtilerek gösterilmelidir.

Prosesin aşamalarında önemli proses parametreleri (Örneğin; zaman, sıcaklık veya pH)  belirtilmelidir. Gereken sayısal değerler beklenen aralıkta belirtilmelidir. Kiritik aşamalar için verilen sayısal aralıklar 3.2.P.3.4’ de verilmelidir. Gereken özel çevre koşulları (Örneğin; efervesan ürün için düşük nem) belirtilmelidir.

Önerilen reproses yöntemleri kanıtlanmalı ve destekleyici referans bilgi veya veriler 3.2.P.3.3 ’de verilmelidir.

Biyoteknoloji ürünleri üretimi için gerekli tesis 3.2.A.1 ‘de verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q6B

 

3.2.P.3.4       Kritik Aşamalar ve Ara Ürünlerin Kontrolleri (isim, dozaj formu)

 

Kritik Aşamalar: Bölüm 3.2.P.3.3, üretim yönteminde tanımlanan kritik aşamalarda yapılan testler ve kabul kriterleri (test sonuçları ile kanıtlanmış) ile prosesin kontrol altında olduğu gösterilmelidir.

Ara Ürünler :  Proses sırasında elde edilen ara ürünlerin kontrolü ve kalitesi hakkında bilgi verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q2A, Q2B, Q6A, Q6B


 

3.2.P.3.5       Proses Validasyonu ve Değerlendirmesi (isim, dozaj formu)

 

Üretim prosesindeki (örneğin, sterilizasyon prosesinin veya aseptik proses veya dolum prosesinin) kritik aşamalar ve uygulanan kritik testler, validasyon sonuçları veya değerlendirmesi tanımlanmalı ve kayıtlandırılmalıdır. Eğer olası ise viral güvenlik verileri 3.2.A.2’ de verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q6B

 

 

3.2.P.4          Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.4.1       Spesifikasyonlar (isim, dozaj formu)

 

Yardımcı maddelerin spesifikasyonları sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q6A, Q6B

 

3.2.P.4.2       Analitik Metodlar (isim, dozaj formu)

 

Yardımcı maddelerin testleri için kullanılan analitik metodlar sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q2A, Q6B

 

3.2.P.4.3       Analitik Metodların Validasyonu (isim, dozaj formu)

 

Test verilerinide içeren yardımcı maddelerin testleri için kullanılan analitik metodların validasyonu sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q2A, Q2B, Q6B

 

 3.2.P.4.4      Spesifikasyonların Kanıtlanması (isim, dozaj formu)

 

Yardımcı maddelerin spesifikasyonları kanıtlanmalıdır.

(Not: Test sonuçları ile spesifikasyonlardaki limitlerin uyumlu olduğu gösterilmelidir)

 

Referans ICH Klavuzları: Q3C, Q6B

 

3.2.P.4.5       İnsan veya Hayvan Kökenli Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu)

 

İnsan veya hayvan kökenli yardımcı maddeler için özellikle dıştan gelen maddelerle (Örneğin; kaynaklar, spesifikasyon, yapılan testlerin tanımı, viral güvenlik verisi) ilgili bilgi sağlanmalıdır. (Detaylar 3.2.A.2 ‘de verilmelidir.)

 

Referans ICH Klavuzları: Q5A, Q5D, Q6B


 

3.2.P.4.6       Yeni Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu)

 

İlk defa bir müstahzarda kullanılan bir yardımcı madde veya yeni bir kullanım yolu şeklinde kullanılacaksa, bu yardımcı maddenin üretim detayları, karakterizasyonu ve kontrolü, güvenilirlik verileri (klinik ve/veya klinik olmayan veriler) referans gösterilerek etkin madde formatında sağlanmalıdır.  (Not: Bir başka deyişle bu madde için etkin madde gibi dosya hazırlanmalıdır.)

(Detaylar 3.2.A.3’tedir.)

 

3.2.P.5          Müstahzarın Kontrolü (isim, dozaj formu)

 

3.2.P.5.1       Spesifikasyonlar (isim, dozaj formu)

 

Müstahzarın spesifikasyonu sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q3B, Q6A, Q6B

 

3.2.P.5.2       Analitik Metodlar (isim, dozaj formu)

 

Müstahzarın testlerinde kullanılan analitik metodlar sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q2A, Q6B

 

3.2.P.5.3       Analitik Metodların Validasyonu (isim, dozaj formu)

 

Müstahzarın test verilerinide içeren analitik metod validasyonu bilgileri sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q2A, Q2B, Q6B

 

3.2.P.5.4       Seri Analiz Sonuçları (isim, dozaj formu)

 

Serilerin tanımlanması ve seri analiz sonuçları sağlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q3B, Q3C, Q6A, Q6B

 

3.2.P.5.5       Safsızlıkların Tanımlanması (isim, dozaj formu)

 

Eğer 3.2.S.3.2, Safsızlıklar bölümünde tanımlanan safsızlıklar dışında safsızlıklar varsa tanımlanmalıdır.

 

Referans ICH Klavuzları: Q3B, Q5C, Q6A, Q6B

 

3.2.P.5.6       Spesifikasyonların Kanıtlanması (isim, dozaj formu)  

 

Müstahzarın spesifikasyonu kanıtlanmalıdır.

(Not: Seri analiz sonuçlarının spesifikasyonda verilen limitlere uyduğu gösterilmelidir.)

 

Referans ICH Klavuzları: Q3B, Q6A, Q6B

 

3.2.P.6          Referans Standardlar veya Maddeler (isim, dozaj formu)

 

Eğer 3.2.S.5 bölümünde verilmediyse müstahzarın testlerini yapmak için gereken referans standardlar ve maddeler ile ilgili bilgi verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q6A, Q6B

 

 

3.2.P.7          Kap Kapak Sistemi (isim, dozaj formu)

 

Birincil (primary) ambalaj malzemesinde kullanılan maddeninde tanımlandığı ambalaj malzemesi açıklanmalı ve spesifikasyonu verilmelidir. Spesifikasyonun tanımı ve boyutları (Eğer uygunsa kritik ölçüler ve çizimler verilmelidir) sağlanmalıdır. Uygun bir şekilde test yöntemleri (validasyonlar dahil) verilmelidir.

 

Fonksiyonel olmayan ikincil (secondary) ambalaj malzemesi (Örneğin; ne ürünün kullanımında etkisi olan nede ek bir koruma sağlayan) için sadece özet bir açıklama sağlanmalıdır. Fonksiyonel ikincil ambalaj malzemesi için ek bilgi verilmelidir.

 

Ambalaj malzemesinin uygunluğu ile ilgili bilgi bölüm 3.2.P.2 ‘de verilmelidir.

 

 

3.2.P.8          Stabilite (isim, dozaj formu)     

 

3.2.P.8.1       Stabilite Özeti ve Sonuçları (isim, dozaj formu)     

 

Stabilite protokolü, yapılan çalışmaların tipi ve çalışmaların sonuçları özetlenmelidir. Özet, saklama ve raf ömrü koşullarını, eğer uygulanabilirse ilacın kullanımı sırasındaki saklama ve raf ömrü koşullarınıda içermelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q1A, Q1B, Q3B, Q5C, Q6A

 

3.2.P.8.2       İleride Tamamlanacak Sonuçlar İçin Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhütü (isim, dozaj formu)

 

İleride tamamlanacak sonuçlar için stabilite protokolü ve stabilite taahhütü (isim, dozaj formu) verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q1A, Q5C

 

3.2.P.8.3       Stabilite Verileri (isim, dozaj formu)

 

Stabilite çalışmalarının sonuçları uygun bir formatta (Örneğin; tablo, grafik veya anlatım şeklinde) sunulmalıdır. Kullanılan analitik metodlar ve bu metodların validasyonlar yöntemleri gösterilmelidir.

 


 

Safsızlıkların karakterizasyonu ile ilgili bilgi bölüm 3.2.P.5.5 ‘de verilmelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q1A, Q1B, Q2A, Q2B, Q5C

 

3.2.A            EKLER

 

3.2.A.1         Tesis ve Ekipmanlar

 

Biyoteknoloji:

 

Ara ürünlerin üretim alanlarına alınması ve dışarı çıkarılması, atık, personel ve ham maddelerin akışını gösteren bir şema sağlanmalıdır. Ürünün güvenli olarak üretimini sağlayacak alanların bütünlüğünü sağlamak için bitişik alanlar ve odalar hakkında bilgi verilmelidir.

 

Başvurusu yapılacak ürünün üretildiği alanlarda yapılan tüm geliştirmekte olan veya üretilmekte olan ruhsatlı ürünler hakkında bilgi verilmelidir.

 

Ürünün direk temas ettiği ekipman ve ekipmanın kullanımı (ürüne özel veya çok amaçlı) hakkında özet bilgi verilmelidir.  Eğer uygunsa ekipmanın ve maddelerin hazırlanması, temizliği, sterilizasyonu ve depolanması açıklanmalıdır.

 

Hücre bankasının hazırlandığı ve ürünün üretildiği alanlarda ve ekipmanlarda kontaminasyon ve kros kontaminasyonu önlemek için yapılan tesisin tasarım özellikleri (Örneğin; alan sınıflandırması) ve prosedürler (Örneğin; temizlik ve üretim programı) hakkında bilgi verilmelidir.

 

3.2.A.2         Dışarıdan Gelen Ajanların Güvenlik Değerlendirmesi

 

Dışarıdan gelen ve risk yaratacak potansiyel kontaminasyon ajanları hakkında bilgi bu bölümde verilmelidir.

 

Viral Olmayan (virüs kaynaklı olmayan) Dışarıdan Gelen Ajanlar:

 

Viral olmayan dışarıdan gelen ajanların (Örneğin; transmissible spongiform encephalopathy agents, bakteri, mycoplasma, fungi) önlenmesi ve kontrolü detaylı olarak açıklanmalıdır.  Bu bilgiler maddeler, proses ve ajan açısından, örneğin, sertifikalanmasını ve/veya ham maddelerin ve yardımcı maddelerin testlerini, üretim prosesinin konturolünü içermelidir.

 

Referans ICH Klavuzları: Q5A, Q5D, Q6B

 

 

Viral (virüs kaynaklı) Dışarıdan Gelen Ajanlar:

 

Bu bölümde viral güvenlik değerlendirmesi çalışmaları hakkında bilgi sağlanmalıdır. Viral değerlendirme çalışmaları, üretimde kullanılan maddelerin emniyetli olduğunu, üretim sırasında oluşabilecek risklerin önlendiğini, değerlendirildiğini ve test edildiğini göstermelidir. Başvuru sahibi Q5A, Q5D ve Q6B klavuzlarına atıf yapmalıdır.


 

Biyolojik Kökenli Maddeler:

Hayvan ve insan kaynaklı maddelerin (Örneğin; biyolojik akışkanlar, doku, organ, hücre serileri (cell lines)) viral güvenli olduğunun değerlendirildiği bilgisi sağlanmalıdır. (Bölüm 3.2.S.2.3 ve 3.2.P.4.5 ‘e bakınız ). Hücre serilerinin seçimi, testi, hücrelerin potansiyel viral kontaminasyon güvenilirliği  ve hücre bankalarının viral kalifikasyonu hakkında bilgi sağlanmalıdır. (İlgili bilgi için bölüm 3.2.S.2.3’ e bakınız).

 

Üretimin Uygun Aşamalarındaki Testleri:

Üretimde yapılan virolojik testlerin (Örneğin; hücre substratı, işlenmemiş bulk veya ileride yapılacak viral temizlik testi) seçiminin doğruluğu ispatlanmalıdır. Testin tipi, eğer olası ise hassaslığı (sensitivity) ve özgünlüğü (specificity), testin uygulanma sıklığı belirtilmelidir. Test sonuçları uygun seçilmiş bir üretim prosesi aşamasında viral kontaminasyon olmadığını doğrulamalıdır. (Bölüm 3.2.S.2.4 ve 3.2.P.3.4 ‘de ilgili bilgiye bakınız).

 

Proses Edilmemiş Yığının Viral Testleri:

İşlenmemiş yığın için yapılan viral testi Q5A ve Q6B baz alınarak açıklanmalıdır.

 

Viral Temizlik Çalışmaları:

Klavuz Q5A baz alınarak viral temizliğin sağlanması dayanağı ve aksiyon planı, viral temizlik çalışmalarının sonuçları ve değerlendirmesi sağlanmalıdır. Veriler gerçek üretim boyutundan küçük boyuta geçme (scale-down), üretim maddelerinden ve ekipmanlardan giderilmesi veya virüslerin pasif hale getirilmesi yeterliliği, virüslerin giderilmesi veya pasif hale getirildiği üretim aşamalarını içermelidir. (Bölüm 3.2.S.2.5 ve 3.2.P.3.5 ‘de ilgili bilgiye bakınız)

 

Referans ICH Klavuzları: Q5A, Q5D, Q6B

 

 

3.2.A.3         Yeni Yardımcı Maddeler

 

 

3.2.R            Coğrafi Bölgeye Özel Bilgi

 

Etkin madde veya ilaç ile ilgili coğrafi bölgeye özel bilgiler bu bölümde verilmelidir. Başvuru sahipleri başvuru yapacağı bölgenin sağlık otoritelerinin yayınladığı ve bölgeye özel yönetmeliklere göre ek bilgileri vermelidir. Bazı örnekler aşağıda verilmiştir :

-         Şarj Kayıtları (sadece ABD)

-         Metod Validasyon Paketi (sadece ABD)

-         Kıyaslama Protokolleri (sadece ABD)

-         İlacın Proses Validasyonu Akım Şeması (sadece AB)

Eğer validasyon tamamlanmadıysa, yapılacak çalışmaların özeti verilmelidir.

-         Medikal Aygıt (sadece AB)

 

3.3            REFERANSLAR

Referans literatürler sağlanmalıdır.