İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN ORTAK TEKNİK GEREKLİLİKLERİN BELİRLENMESİ ULUSLARARASI KONFERANSI

 

 

 

 

 

 

 

ICH HARMONİZE OLMUŞ ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

İNSANLARDA KULLANILAN İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASI İÇİN

 

ORTAK TEKNİK DOKÜMAN : ETKİNLİK

 

 

 

MODÜL 2 : KLİNİK ÇALIŞMALARA BAKIŞ VE

                                              KLİNİK ÇALIŞMALARIN ÖZETLERİ

 

MODÜL 5: KLİNİK ÇALIŞMA RAPORLARI

 

 

 

ICH HARMONİZE ÜÇÜNCÜ KİŞİLER KLAVUZU

 

 

 

 

Bu klavuz ICH işlemlerinin 4. aşamasına gelmiş ve ICH Yönetim Komitesi 9 Kasım 2002 tarihli toplantısında üye olan üç ruhsatlandırma otoriterine ICH’ e uyum için tavsiye edilmiştir. (Numaralandırma ve bölüm başlıkları elektronik ortak dökümanla  uyumlu olması için Washington DC, 11-12 Eylül 2002 Toplantısında alınan kararına göre uyarlanmıştır.)

 

 

 

 

Bu klavuz ICH Eksper Çalışma Grubu tarafından geliştirilmiştir ve ICH işlevi uyarınca ruhsatlandırma otoritelerinin incelenmesi sağlanmıştır.  Prosesin 4. aşaması gereğince bu dökümanın son taslağı uyarlanması için ruhsatlandırma üyeleri olan Avrupa Birliği, Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri’ ne tavsiye edilmiştir.

 

 

 


 

 

 

İÇİNDEKİLER

 

 

 

 

MODÜL  2 :ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ ………………….……..

1

2.5       KLİNİK ÇALIŞMALARA GENEL BAKIŞ ………………………………………..

5

Giriş ……………………………………………………………………………………………

5     

İçerik  …………………………………………………………………………………………..

6

Klinik Çalışmalara Bakış Bölümlerinin Detaylı Tartışması ………………………………..

6

2.5.1

Ürün Geliştirmenin Dayandığı Gerçek.

6

2.5.2

Biyofarmasötik Çalışmalara Bakış

6

2.5.3

Klinik Farmakolojiye Bakış

6

2.5.4

Etkinliğe Bakış

7

2.5.5

Güvenilirliğe Bakış

8

2.5.6

Yarar ve Zarar Sonuçları

9

2.5.7

Referanslar

10

 

 

 

2.7 : KLİNİK ÇALIŞMALARIN ÖZETİ

11

Giriş . …………………………………………………………………………………...

11

İçerik  …………………………………………………………………………………..

11

Klinik Çalışmaların Özetleri Bölümleri İçin Detaylı Tartışma

13

2.7.1           Biyofarmasötik Çalışmaların Özeti ve İlgili Analitik Metodlar  ……….

13

        2.7.1.1 

Temel ve Genel Bakış

13

        2.7.1.2  

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

13

        2.7.1.3

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

13

        2.7.1.4

Ekler

14

2.7.2           Klinik Farmakoloji Çalışmalarının Özeti

14

        2.7.2.1 

Temel ve Genel Bakış

14

        2.7.2.2  

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

15

        2.7.2.3

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

15

        2.7.2.4

Özel Çalışmalar

16

        2.7.2.5

Ekler

17

2.7.3           Klinik Etkinlik Çalışmalarının Özeti

18

        2.7.3.1 

Temel ve Klinik Etkinlik Çalışmalarına Genel Bakış

18

        2.7.3.2 

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

18

        2.7.3.3 

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

19

 


 

 

           2.7.3.3.1

İncelenen  Nüfus

19

           2.7.3.3.2

Tüm Etkinlik Çalışma Sonuçlarının Kıyaslanması

19

           2.7.3.3.3

Alt Grup Çalışmalarının Kıyaslanması

20

        2.7.3.4 

Önerilen Dozla İlgili Klinik Bilgilerin Analizi

21

        2.7.3.5 

Devamlı Etkinlik ve/ veya Tolerans Etkileri

21

        2.7.3.6 

Ekler

22

2.7.4           Klinik  Güvenilirlik Özeti

22

        2.7.4.1 

İlaca Maruz Kalma

23

           2.7.4.1.1

Genel Güvenilirlik Değerlendirme Planı ve Güvenilirlik Çalışmalarının Özeti

 

23

           2.7.4.1.2

Toplam Maruz Kalma Boyutu

23

           2.7.4.1.3

Çalışma Yapılan Nüfusun Demografik ve  Diğer Özellikleri

24

        2.7.4.2

Yan Etkiler

24

           2.7.4.2.1

Yan Etkilerin Analizi

24

           2.7.4.2.2

Olayın Hikayesi

29

        2.7.4.3

Klinik Laboratuvar Değerlendirmeleri

29

        2.7.4.4

Yaşamsal İşaretler, Fiziksel Bulgular ve Güvenilirlikle İlgili Diğer Gözlemler

 

30

        2.7.4.5

Özel Gruplarda ve Durumlarda Güvenilirlik

30

           2.7.4.5.1

Asıl Faktörler

30

           2.7.4.5.2

Harici Faktörler

30

           2.7.4.5.3

İlaç Etkileşimleri

31

           2.7.4.5.4

Hamilelikte Kullanım ve Laktasyon

31

           2.7.4.5.5

Doz Aşımı

31

           2.7.4.5.6

İlaç İstismarı

31

           2.7.4.5.7

Toplama ve Geri Çekme

31

           2.7.4.5.8

Araç ve Makina Kullanıma Etkileri veya Zihinsel Gücü Kullanmayı Azaltması

 

31

        2.7.4.6

Pazarlama Sonrası Verileri

32

        2.7.4.7

Ekler

32

2.7.5           Referanslar

33

2.7.6           Bireysel Çalışmaların Özeti

33

 


 

MODÜL 5 : KLİNİK ÇALIŞMALARIN ÖZETİ

45

Önsöz ..………………………………………………………………………………………….

45

Klinik Çalışma Raporlarının Detaylı Organizasyonu ve Modül 5’deki İlgili Bilgiler

45

5.1

Modül 5  İçeriği

45

5.2

Tüm Klinik Çalışmaların Listelenmiş Tablosu

46

5.3

Klinik Çalışma Raporları

46

5.3.1

Biyofarmasötik Çalışma Raporları

46

        5.3.1.1

Biyoyararlınım (BY) Çalışma Raporları

47

        5.3.1.2

Biyoyararlınım ve Biyoeşdeğerlilik (BE) Çalışma Raporlarının Kıyaslanması

 

47

        5.3.1.3

İn Vitro- İn Vivo Korrelasyon Çalışmalarının Raporları

47

        5.3.1.4

İnsan Çalışmalarında Kullanılan Biyoanalitik ve Analitik Metodlar

47

5.3.2

İnsan Biyomateryalleri Kullanılarak Yapılan Farmakokinetik Çalışmalarla İlgili Raporlar

 

48

        5.3.2.1

Plazma Protein Bağlanma Çalışma Raporları

48

        5.3.2.2

Hepatik Metabolizma Raporları ve ve İlaç Etkileşim Çalışmaları

48

        5.3.2.3

Diğer İnsan Biyomateryali Kullanılan Çalışmaların Raporları

48

5.3.3

İnsan Farmokokinetik (PK) Çalışmalarının Raporu

48

        5.3.3.1

Sağlıklı Bireylerin PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

49

        5.3.3.2

Hastalarda PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

49

        5.3.3.3

Asıl Faktör PK Çalışma Raporları

49

        5.3.3.4

Harici Faktör PK Çalışma Raporları

49

        5.3.3.5

Grupların PK Çalışma Raporları

50

5.3.4

İnsan Farmakodinamik (PD) Çalışma Raporları

50

        5.3.4.1

Sağlıklı Bireylerin PD ve PK/PD Çalışma Raporları

50

        5.3.4.2

Hastalarda PD ve PK/PD Çalışma Raporları

51

5.3.5

Etkinlik ve Güvenilirlik Çalışma Raporları

51

        5.3.5.1

İddia Edilen Endikasyonla İlgili Kontrollü Klinik Çalışma Raporları

51

        5.3.5.2

Kontrollü Olmayan Klinik Çalışma Raporları

52

        5.3.5.3

Birden Fazla Olan Çalışmaların Veri Analizlerinin Raporu

52

        5.3.5.4

Diğer Çalışma Raporları

52

5.3.6

Pazarlama Sonrası Deneyimlerin Sonuçları

52

5.3.7

Vaka Rapor Formları ve Bireysel Hasta Listeleri

53

5.4

Referanslar

53


 

MODÜL  2 : ORTAK TEKNİK DÖKÜMAN ÖZETLERİ

 

2.5 : KLİNİK ÇALIŞMALARA GENEL BAKIŞ

 

Giriş

 

Klinik Çalışmalara Genel Bakış bölümü Ortak Teknik Doküman’daki klinik verilerin kritik analizini yapılmasını sağlamak amacıyla hazırlanmalıdır. Klinik Çalışmalara Genel Bakış bölümü, Klinik Çalışmaların Özeti, bireysel klinik çalışma raporları ve diğer ilgili raporlara başvuru verilerini atıf yapmalıdır; fakat özellikle sonuçları ve verilerin değerlendirmeleri sunulmalıdır, ve kısaca yeniden özetlenmemelidir. Özellikle, Klinik Çalışma Özeti Ortak Teknik Döküman’da  verilen klinik verileri detaylı ve gerçeklere dayalı özetlemelidir, ve Klinik Çalışmalara Genel Bakış kısa ve açık olarak tartışılmalı ve diğer ilgili bilgilerle (örneğin; klinik çalışmaya etkisi olabilecek ürün kalite konuları ve ilgili hayvan verileri) birlikte bulguların yorumu yapılmalıdır.

 

Klinik Çalışmalara Genel Bakış, öncelikle bir pazarlama başvuru dosyasının klinik bölümünü gözden geçiren ruhsat otoriteleri için hazırlanmalıdır.  Aynı zamanda pazarlama başvuru dosyasının diğer bölümlerini inceleyen ruhsat inceleme personeline, tüm klinik bulgular hakkında bilgi sahibi olacakları kullanışlı bir referans olmalıdır. Klinik Çalışmalara Genel Bakış Bölümü geliştirme programının ve çalışma sonuçlarının kuvvetli yönlerini ve limitlerini göstermelidir. İlacın kullanım amacına yönelik yarar ve zarar analizlerinin ve bu çalışma sonuçlarının reçete bilgilerinin kritik noktalarını desteklediğini göstermelidir.

 

Bu amaçlara ulaşmak için Klinik Çalışmalara Genel Bakış bölümü aşağıdakileri içermelidir:

 

·   Kritik çalışma tasarımındaki kararlarıda içeren bir medikal ürünün klinik geliştirme bölümüne genel bakış tanımlanmalı ve açıklanmalıdır.

·   Çalışmaların tasarım ve performans kalitesinin değeri İyi Klinik Uygulamaları (GCP) uygunluğu belirtilerek gösterilmelidir.

·    Önemli limitleri (örneğin; özellikle ilgili aktif kıyaslamasının eksikliği veya bazı hasta gruplarından bilgi olmaması, ilgili son noktaların üzerinde veya kombinasyon terapisinde kullanıldığında) içeren klinik bulguların kısa özeti sağlanmalıdır.

·    Yararları optimize etmek, risklerin kontrol edilmesi ve reçete bilgilerinin değerlendirilmesinin, ve önerilen doz ve hedef indikasyonunu etkinlik ve güvenilirlik bulgularının nasıl desteklediğinin; yorumlarını da içeren ilgili klinik çalışma sonuçlarının baz alındığı yarar ve zarar değerlendirmeleri sağlanmalıdır.

·    Özellikle etkinlik ve güvenilirlik durumlarının ürün geliştirmede dikkate alındığı ve nasıl değerlendirildiği ve çözümlendiği işaret edilmelidir.

·    Çözümlenmeyen durumlar açıklanmalı ve bu durumların neden ruhsat onayına engel olmayacağının düşünüldüğü ve bu durumları çözmek için yapılan planlar açıklanmalıdır.

·    Reçete bilgisinin baz alındığı önemli ve beklenmeyen durumlar açıklanmalıdır.

 

Klinik Çalışmalara Genel Bakış bölümü genellikle kısa bir döküman olmalıdır (30 sayfa kadar). Dökümanın uzunluğu başvurunun karmaşıklığına bağlıdır. Anlamayı kolaylaştırmak ve daha açık belirtmek için metin içinde grafik ve tablolara yer verilmesi özendirilmektedir. Bu bölümde yer verilen materyal başka bölümlerde zaten verilen materyal olmamalı ve detaylı olarak açıklandığı Klinik Çalışma Özetleri bölümüne veya Modül 5’ teki bilgilere atıf yapılmalıdır.

 

İçerik

 

2.5.1                          Ürün Geliştirmenin Dayandığı Gerçek

2.5.2                          Biyofarmasötik Çalışmalara Genel Bakış

2.5.3                          Klinik Farmakolojiye Genel Bakış

2.5.4                          Etkinliğe Genel Bakış

2.5.5                          Güvenilirliğe Genel Bakış

2.5.6                          Yarar ve Zarar Sonuçları

2.5.7                          Referanslar

 

Klinik Çalışmalara Bakış Bölümlerinin Detaylı Tartışması

 

2.5.1                         Ürün Geliştirmenin Dayandığı Gerçek

 

Medikal ürünün geliştirilmesinin dayandığı gerçek aşağıdakileri içermelidir:

 

·    Medikal ürünün farmakolojik sınıfı tanımlanmalıdır.

·   Medikal ürünün özel klinik/patofizyolojisini tehdit edici, önleyici durumu veya tanısı (hedef indikasyon) açıklanmalıdır.

·    Medikal ürünün indikasyonlarını destekleyen bilimsel temel kısaca özetlenmelidir.

·   Devam eden ve planlanan klinik çalışmaları ve programın bu noktada başvuruyu yapmak için esas olan kararıda içeren medikal ürünün klinik geliştirme programı kısaca açıklanmalıdır. Dışarıdan alınan klinik veri kullanımı ile ilgili plan kısaca özetlenmelidir.

·   Çalışmaların tasarım, uygulama ve analizlerinde güncel standard araştırma yolları ile uygunluğu veya uygunsuzluğu açıklanmalı ve yazılmalıdır. Yayınlanmış uygun literatür referans verilmelidir. Ruhsatlandırma klavuzu (en azından Klinik Çalışmalara Genel Bakış bölümü dosyada verilen ülkeler için) ve tavsiyeler (nasıl uyarlandığı tartışılmalıdır) tanımlanmalıdır. Modül 5’ in referans bölümünde kopyaları verilerek resmi tavsiye dökümanları (örneğin; resmi toplantı tutanakları, resmi klavuzlar, ruhsatlandırma otoriteleri) referans verilmelidir.

 

2.5.2                         Biyofarmasötik Çalışmalara Genel Bakış

 

Bu bölümün amacı pazarlanacak ürün formülasyonunun etkinliğini ve/veya güvenilirliğini etkileyecek (Örneğin; dozaj formu/ dozaj oranı, klinik çalışmalarda kullanılan formül ile pazarlama formülü arasında farklılıklar, maruz kalma üzerine gıdanın etkisi) biyoyararlınımı ile ilgili önemli durumların kritik analizinin sunulmasıdır.

 

2.5.3                         Klinik Farmakolojiye Genel Bakış

 

Bu bölümün amacı Ortak Teknik Döküman’daki pharmakokinetik (PK), pharmakodinamik (PD) ve ilgili in vitro verilerin kritik analizini sunmaktır. Analiz tüm ilgili verileri içermeli ve verilerden çıkarılan sonuçların nasıl ve niçin olduğu açıklanmalıdır. Olağan dışı sonuçlar ve bilinen veya potansiyel problemler veya kaydedilen eksikler vurgulanmalıdır.


Bu bölüm şunları kapsamalıdır:

 

·    farmakokinetik, örneğin, sağlıklı varlıklarda, hastalarda ve özel gruplarda kıyaslamalı PK; PK ile bağlantılı asıl faktörler (örneğin; yaş, cinsiyet, ırk, renal ve hepatik bozulma) ve harici faktörler (örneğin; sigara kullanma, yardım eden ilaçlar, diyet); absorpsiyonun hızı ve süresi; plazma proteinlerine bağlanmayı içeren dağılım; genetik polimorfizmi ve aktif ve pasif metabolitleride içeren özel metabolik yollar (pathways); zamana bağlı değişikliklerin olduğu farmakokinetik; sterokimya durumları; diğer maddeler ve diğer tıbbi ürünler ile klinikle bağlantılı PK etkileşimleri.

 

·  farmakodinamik, örneğin, aksiyon mekanizması hakkında bilgi, örneğin reseptör bağlanması; aksiyonun başlaması ve/veya bitirilmesi; doz veya plasma konsantrasyonuna farmakodinamik etkilerin olumlu veya olumsuz ilişkisi (örneğin; PK/PD ilişkisi); önerilen doz ve dozlama aralığı için PD desteği; diğer maddeler ve diğer tıbbi ürünler ile klinikle bağlantılı PD etkileşimleri; tepki sonucu olası genetik değişiklikler.

 

·    immunojenik çalışmaların uyarlanması ve sonuçların yorumlanması, klinik mikrobiyoloji çalışmaları veya 2.7.2.4 Klinik Çalışmaların Özeti bölümünde özetlenen diğer ilaç sınıfına özel PD çalışmaları.

 

 

2.5.4                         Etkinliğe Genel Bakış

 

Bu bölümün amacı, kinik verilerin kritik analizini yaparak bu verilerin tıbbi ürünün uygulanacak nüfus üzerinde etkinliğinin uygun olduğunu göstermektir. Bu analiz pozitif veya negatif tüm ilgili veriyi içermeli ve verilerin reçete bilgilerini ve önerilen indikasyonu nasıl ve niçin desteklediği gösterilmelidir. Bu çalışmaların etkinlik değerlendirmesi için ilgili olduğu tanımlanmalı ve uygun ve kontrol altında yapılan çalışmaların neden dikkate alınmadığı bilgisi sağlanmalıdır. Zamanından önce durdurulan çalışmalar kayıtlandırılmalı ve  bu çalışmaların etkisi dikkate alınmalıdır.

 

Genellikle aşağıdaki konuları kapsamalıdır:

 

·    coğrafi özellikleride içeren ilgili hasta grubunun özellikleri, hastalık safhası, diğer potansiyel önemli etkiler, kritik çalışmalar dışında tutulan diğer önemli hasta grubu,  yaşlı ve çocuk oranı (ICH E11 ve E7). Çalışılan hasta grupları ve pazarlama sonrası tıbbi ürünü kullanması beklenen hasta grupları arasındaki farklılıklar tartışılmalıdır.

 

·    hastaların seçimini, çalışmaların süresini ve tamamlanma zamanını ve kontrol gruplarınıda içeren çalışma tasarımını anlatılması. Validasyonda kullanılan her ölçü tartışılmalıdır.

 

·    etkinliği gösteren önemli denemelerde (non inferiority),  bir saptamada miktar tayini hassasiyeti olduğunu destekleyen kanıt ve önemli denemeler aralığının seçiminin kanıtlanması (ICH E10).

 

·    çalışma sonuçlarının yorumunu etkileyebilecek olası durumlar ve istatistiksel metodlar (örneğin; orijinal protokolde belirtilen analizlerin planlanması ve tamamlanma zamanınıda içeren çalışma tasarımında önemli değişiklikler; eksik verilerin değerlendirilmesi prosedürü; ve çoklu tamamlanma zamanı için yapılan düzeltmeler).

 

·    çalışma sonuçları arasındaki benzerlikler ve farklılıklar, veya çalışmalardaki değişik hasta alt grupları, ve  bu durumların  etkinlik verlerinin yorumuna etkisi.

 

·    tüm hasta gruplarında ve değişik alt hasta grupları (ICH E4) arasındaki gözlenen her indikasyon için etkinlik, doz ve dozaj ayarı arasındaki bağlantılar.

 

·    başka bir bölgede üretilen yeni verilerin uygunluğunun desteklenmesi (ICH E5).

 

·    uzun süreli kullanımı olan ürünler için etkinlik bulgularının uzun dönemli etkinliğinin sürdürülmesi ve uzun dönemli dozun belirlenmesi için uygun olduğu. Toleransın saptanması dikkate alınmalı.

 

·    eğer mümkünse, tedavi sonuçları verilerinin plazma konsantrasyonunun gözlenmesi ile  geliştiği gösterilmeli ve optimum plazma konsantrasyonu aralığı  kayıtlandırılmalı.

 

·    gözlenen etkilerin klinik çalışmalarla bağlantısının anlamı.

 

·    eğer geçici tamamlanma zamanı dayanak olarak kabul ediliyorsa, beklenen klinik yararın doğası ve temel ölçüsü ve bu beklentilerin temeli.

 

·    özel gruplarda etkinlik. Eğer gruptan eksik klinik veriyle etkinlik iddia edilirse, genel nüfusa etkilerini ıraksatmak yolu ile destek sağlanmalı.

 

 

2.5.1                         Güvenilirliğe Genel Bakış

 

Bu bölümün amacı, sonuçların reçete bilgilerini nasıl desteklediği ve kanıtladığı dikkate alınarak, güvenilirlik verisinin kısa bir kritik analizinin sağlanmasıdır.  Kritik güvenilirlik analizinde aşağıdakiler dikkate alınmalıdır:

 

·    farmakolojik sınıfın yan etki özellikleri. Aynı etkileri gözlemlemek için yaklaşımlar açıklanmalıdır.

 

·    dikkate değer yan etkileri gözlemlemek için özel yaklaşımlar (örneğin; optalmik, QT, aralık uzatma).

 

·    ilgili hayvan toksikolojisi ve ürün kalite bilgileri. Klinikte kullanımı için güvenli olduğunu etkileyecek veya değerlendirmeyi etkileyecek bulgular dikkate alınmaldır.

 

·    test edilen ilaç ve kontrol tedavileri için hasta grubunun doğası ve maruz kalma süresi.  Güvenilirlik veritabanı limitleri, örneğin dahil olan/dahil olmayan kriter ve demografik konu çalışmaları dikkate alınmalı, ve ürünün pazarda güvenilirliğinin tahmin edilmesiyle ilgili söz konusu limitler açıkça tartışılmalıdır.

 

·    klinik çalışmaların özeti bölümünde test edilen ilaç ve kontrol ajanlarının olduğu listelenmiş sunum referans alınarak ortak ve ciddi olmayan yan etkiler. Tartışma kısa olmalıdır, ve özellikle göreceli olarak yüksek sıklıkta görülen, plasebodan daha yüksek gözlenen ve aktif kontrol sırasında oluşan  veya diğer terapötik sınıfa dahil olanlardan gözlenen etkiler üzerinde odaklanmalıdır. Test edilen ilaçtan aktif kontrolda görülen daha büyük ölçüde veya az yaygın ya da problemli (görülen etkilerin derecesi ve süresi düşünülmelidir) etkiler özellikle ilgi alanındadır.

 

·    ciddi yan etkiler  (Klinik Çalışmaların Özeti bölümündeki ilgili tablolar referans verilmelidir). Bu bölümde ölümleri ve diğer anlamlı yan etkileri (çalışmaya son verilmesi veya doz değiştirilmesi gereken olaylar) içeren ciddi yan etkilerin süresi ve kesin sayısı ve kontrol tedavisine karşı test edilen ilacın sonuçları tartışılmalıdır. Ürünün neden olduğu (veya olmadığı) sonuçlar sağlanmalıdır. Gerçek veya olası medikal etkileri yansıtan laboratuvar bulguları dikkate alınmalıdır.

 

·    çalışmalar arasındaki benzerlikler ve farklılıklar ve güvenilirlik verilerinin yorumunu etkileyecek çalışma sonuçları.

 

·    demografik faktörler, ağırlık, yardım eden hastalık, yardım eden tedavi, veya polimorfik metabolizma tarafından tanımlanmış advers etki hızları arasındaki farklılıklar.

 

·    yan etkilerin doz, doz ayarı ve tedavi süresi ile ilişkisi.

 

·    uzun dönemli güvenilirlik (E1a).

 

·    yan etkileri önleme, hafifletme veya yönetme metodları.

 

·    yüksek doza reaksiyonlar; bu durumlar üzerinde bağımlılık potansiyeli, toplama stratejisi ve kötüye kullanım, veya bu konulardaki verilerin olmaması.

 

·    dünya çapında pazarlama deneyimi. Aşağıdakiler kısaca anlatılmalıdır:

 

-         dünya çapında deneyimin boyutu,

-         tüm yeni veya değişik tanımlanmış güvenilirlik durumları,

-         tüm güvenilirlikle ilgili ruhsatlandırma aksiyonları.

 

 

·    Mümkünse başka bir bölgeden yeni üretilen verilerin uygulanabilmesi için destek, (ICH E5).

 

 

2.5.2                         Yarar ve Zarar Sonuçları

 

Bu bölümün amacı, tıbbi ürünün biyofarmasötik, klinik farmakoloji, etkinlik ve güvenilirlik bilgilerinden elde edilen sonuçları birleştirmek ve klinik uygulamada kullanımının yararlarını ve zararlarını tümüyle tahmin edilmesinin sağlanmasıdır. Aynı zamanda, mevcut verideki ruhsatlandırma rehberi veya klavuzlarından sapmalar ve tüm önemli limitler bu bölümde tartışılmalıdır. Bu sonuçlar önerilen Reçete Bilgilerinin  kritik noktalarına atıf yapılmalıdır. Bu bölümde, mevcut alternatif tedavilerle kıyaslayarak ürünün yarar ve zararları veya tıbbi olarak kabul görmeyebilir tedavisi olmayan hastalıklar dikkate alınmalıdır; ve önerilen indikasyon için tedavi usullerinin ve araçlarının tümündeki tıbbi ürünün önemi açıklanmalıdır. Eğer ilacı kullananların dışındaki kişilere de ilaç bir risk oluşturuyorsa, bu riskler tartışılmalıdır (örneğin; basit hastalıklar için bir antibiyotik kullanımının yaygınlaşması ile ilaca dirençli bakteri suşlarının ortaya çıkma riski). Daha önceki bölümlerde yapılan analizler bu bölümde tekrarlanmamalıdır. Bu bölüm, çoğunlukla özel durumlar ortaya çıkmazsa ve ilaç bilinen bir farmasötik sınıfa dahilse oldukça kısa olur.

 

Yarar ve zarar analizinin genellikle çok kısa olması beklenir fakat çok önemli sonuçları ve durumları içeren aşağıdaki noktalar tanımlamalıdır:

 

·    önerilen her indikasyon için tıbbi ürünün etkinliği.

 

·    anlamlı güvenilirlik bulguları ve güvenilirliği artırıcı ölçümler.

 

·    doza tepki ve doz toksisite ilişkisi; en uygun doz aralıkları ve doz ayarı.

 

·    alt gruplardaki etkinlik ve güvenilirlik, örneğin, yaş, cinsiyet, etnik, organ fonksiyonu, hastalık şiddeti ve genetik polimorfizm ile tanımlananlar.

 

·    değişik yaş gruplarında çocuklardan elde edilen veriler, eğer mümkünse, çocuklardaki gelişimle ilgili bir plan.

 

·    gıda-ilaç ve ilaç-ilaç etkileşimlerini içeren hastaya risk oluşturan bilinen veya potansiyel etkişimden kaynaklanan riskler, ve ürünün kullanımı ile ilgili tavsiyeler.

 

·    araç kullanımına veya ağır makine kullanımına tıbbi ürünün herhangi bir etkisi.

 

 

Yararlar ve riskler daha detaylı olarak aşağıdaki konular ve endişeler örnek olarak verilebilir:

 

·    bilinen veya potansiyel ciddi toksisitesi olan fakat ölümcül olmayan hastalıkların tedavisi için  ilaç, örneğin; güçlü bir karsinojenik, teratonejik, aritmi öncesi potansiyel (QT aralığına etkisi), veya hepatotoksisite önerisi sinyali.

 

·    tahmini tamamlanma süresi baz alınarak önerilen kullanım ve iyi kayıtlandırlmış önemli toksisite.

 

·    özel hekim uzmanlığı veya hasta eğitim planı yaklaşımı gerektiren yönetim veya potansiyel olarak seçimi zor ilacın kullanımının etkinliği ve/ veya güvenilirliği.

 

 

2.5.3                         Referanslar

 

Biyomedikal Dergilerinde Makale Yayınlama Formatı Gereklilikler, Tibbi Dergi Editörleri (ICMJE)1  Uluslararası Komitesi son versiyonlarında belirtilen referansaların listesi veya “Kimyasal Özetlerde (abstract)” kullanılan system sağlanmalıdır. Klinik çalışmaların özeti bölümünde atıf yapılan  referanslar, Modül 5, Bölüm 5.4’ de verilmelidir.

 

Biyomedikal Dergilerinde Makale Yayınlama Formatı Gerekliliklerinin ilk versiyonu Vancouver Grubu tarafından tasarlanmış ve 1979 yılında yayınlanmıştır.

 


 

2.7: KLİNİK ÇALIŞMALARIN ÖZETİ

 

 

Giriş

 

Klinik Çalışmaların Özetleri Bölümü, Ortak Teknik Döküman’ın içindeki tüm klinik bilgilerin detaylı ve gerçekçi özetinin yapılmasının amaçlandığı bölümdür. Bu bölümde, ICH E3 klinik çalışma raporları; Modül 5’te tüm raporlarının bulunduğu herhangi bir meta analizden veya diğer çapraz çalışmaların analizlerinden elde edilen bilgileri; ve diğer bölgelerde pazarlanan ürünler için pazarlama sonrası edinilen veriler bulunmalıdır. Bu dökümanda sağlanan çapraz çalışma sonuçlarının kıyaslamaları ve analizleri  gerçek gözlemlere dayanmalıdır. Buna karşıt olarak, CTD Klinik Çalışmalara Genel Bakış dökümanı klinik çalışma programının kritik analizini ve klinik bulguların anlatıldığı, yorumlandığı ve test edilen ilacın tedavi usul ve araçlarının tümündeki konumunu içeren sonuçları sağlamalıdır.

 

Klinik Çalışmaların Özeti bölümünün uzunluğu esas olarak verilen bilgilere göre değişir fakat genellikle  50 ile 400 sayfa (ek tablolar hariç) arasında olması beklenir.

 

 

İçerik 

Klinik Çalışmaların Özetleri Bölümleri İçin Detaylı Tartışma

2.7.1           Biyofarmasötik Çalışmaların Özeti ve İlgili Analitik Metodlar 

        2.7.1.1 

Temel ve Genel Bakış

        2.7.1.2  

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

        2.7.1.3

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

        2.7.1.4

Ekler

2.7.2           Klinik Çalışmaların Özeti

        2.7.2.1 

Temel ve Genel Bakış

        2.7.2.2  

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

        2.7.2.3

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

        2.7.2.4

Özel Çalışmalar

        2.7.2.5

Ekler

2.7.3           Klinik Etkinlik Çalışmalarının Özeti

        2.7.3.1 

Temel ve Klinik Etkinlik Çalışmalarına Genel Bakış

        2.7.3.2 

Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

        2.7.3.3 

Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

           2.7.3.3.1

İncelenen  Nüfus

           2.7.3.3.2

Tüm Etkinlik Çalışma Sonuçlarının Kıyaslanması

           2.7.3.3.3

Alt Grup Çalışmalarının Kıyaslanması

 


 

        2.7.3.4 

Önerilen Dozla İlgili Klinik Bilgilerin Kıyaslanması

        2.7.3.5 

Devamlı Etkinlik ve/veya Tolerans Etkileri

        2.7.3.6 

Ekler

2.7.4           Klinik  Güvenilirlik Özeti

        2.7.4.1 

İlaca Maruz Kalma

           2.7.4.1.1

Güvenilirlik Değerlendirme Planına Genel Bakış ve Güvenilirlik Çalışmalarının Anlatılması

           2.7.4.1.2

Toplam Maruz Kalma Boyutu

           2.7.4.1.3

Çalışma Yapılan Nüfusun Demografik ve Diğer Özellikleri

        2.7.4.2

Yan Etkiler

           2.7.4.2.1

Yan Etkilerin Analizi

           2.7.4.2.2

Olayın Hikayesi

        2.7.4.3

Klinik Laboratuvar Değerlendirmeleri

        2.7.4.4

Yaşamsal İşaretler, Fiziksel Bulgular ve Güvenilirlikle İlgili Diğer Gözlemler

        2.7.4.5

Özel Gruplarda ve Durumlarda Güvenilirlik

           2.7.4.5.1

Asıl Faktörler

           2.7.4.5.2

Harici Faktörler

           2.7.4.5.3

İlaç Etkileşimleri

           2.7.4.5.4

Hamilelikte Kullanım ve Laktasyon

           2.7.4.5.5

Doz Aşımı

           2.7.4.5.6

İlaç İstismarı

           2.7.4.5.7

Toplama ve Geri Çekme

           2.7.4.5.8

Araç ve Makina Kullanıma Etkileri veya Zihinsel Gücü Kullanmayı Azaltması

        2.7.4.6

Pazarlama Sonrası Verileri

        2.7.4.7

Ekler

2.7.5           Referanslar

2.7.6           Bireysel Çalışmaların Özeti

 


 

Klinik Çalışmaların Özeti Bölümleri İçin Detaylı Klavuz

 

 

2.7.1                       Biyofarmasötik Çalışmaların Özeti ve İlgili Analitik Metodlar 

 

2.7.1.1         Temel ve Genel Bakış

 

Bu bölüm, inceleyen kişiye dozaj formlarının in vitro ve in vivo performansı, ve genel yaklaşım ve biyoyararlınımın (BY) geliştirilmesi rasyoneli, kıyaslamalı BY, biyoeşdeğerlilik (BE), ve in vitro dissolüsyon profili veri tabanınıda içeren formülasyon geliştirilmesi prosesi hakkında genel bir fikir vermelidir.  Çalışmaların planlanması ve uygulanmasında kullanılan literatürler ve klavuzlar referans verilmelidir.  Bu bölüm inceleyen kişiye aynı zamanda kalite kontrol (örneğin; doğruluk ve kesinlik) ve miktar tayini validasyonu (örneğin; doğrusallık aralığı, hassasiyet, özellik) performans özellikleri kuvvetle üzerinde durularak kullanılan analitik metodlara genel bakış sağlamalıdır. Bu bölüm bireysel çalışmalar hakkında detaylı bilgi içermemelidir.

 

 

2.7.1.2                  Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

 

Genellikle, özelliklerle ilgili özet açıklamaların olduğu tüm biyofarmasötik çalışmaların ve tüm bireysel çalışmalardan elde edilen önemli in vitro veya in vivo verilerin, ve BY ve BE ile ilgili bilgilerin listelenmiş tablosu sağlanır (bknz 2.7.1.4 Ekler). Özet açıklamalar kısa olmalıdır, örneğin, bir süreli dergideki makalenin kısa özeti (abstract) gibi olmalıdır, ve kritik tasarım özellikleri ve kritik sonuçlar açıklanmalıdır. Bireysel çalışma sonuçları ve çalışmalar arasındaki önemli farklılıklarda dikkate alınarak benzeri çalışmalar açıklanmalıdır. Bu özetler ICH E3 özetinden esinlenerek hazırlanabilir. Her çalışma raporunun elektronik bağlantılarına veya referanslarına özetler içinde yer verilmelidir.

 

 

2.7.1.3                  Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

 

Bu bölümde, in vitro dissolüsyon, BY, ve etkin madde veya ilaç ile yapılan kıyaslamalı BY çalışmaları, bu çalışma sonuçlarının aralarındaki farklılıkların özellikle üzerinde durularak gerçekçi bir özet sağlanmalıdır.  Bu genel bakış özeti, metindeki ve tablolardaki bulguları özetler (bknz 2.7.1.4 Ekler) ve aşağıdaki hususları dikkate alır:

 

·    formülasyon ve üretim değişikliklerinin biyoyararlınım ve in vitro dissolüsyon üzerindeki etkileri ve BE ile ilgili sonuçlar. Karmaşık yapıya sahip (örneğin; bir protein) ürünlerde, üretim veya formülasyon değişiklikleri yapıldığında ürünün PK karekterinin değişiklikten önce ve sonra değişmediğinin farmakokinetik çalışmalarla kanıtlanması sunulmalıdır. Bu tip çalışmalar genellikle BE çalışması olarak nitelendirilsede genellikle etkin maddenin ilaçtan serbest bırakılması üzerinde odaklanmaz. Bununla birlikte bu çalışmalarda bu bölümde raporlanmalıdır. Sadece PK çalışmalarının bu tip ilaçlar arasındaki benzerliklerini garanti etmek için yeterli olmadığı dikkate alınmaldır. Bazı durumlarda, farmakodinamik (PD) çalışmalar veya klinik çalışmalar gerekebilir. Bu çalışmalara ek olarak, gelişen durumlara bağlı olarak antigenetik veride gerekebilir. Gerektiğinde başka tipte çalışmaların sonuçları da dosyadaki uygun bölümlerde raporlanmalıdır.

 

·    öğün zamanı veya öğün tipinin, BY’ın üzerindeki gıda etkisinin  ve BE ile ilgili sonuçlarının kanıtları.

 

·    pH’ın dissolüsyon üzerindeki etkisini içeren in vitro dissolüsyon ve BY arasındaki korrelasyonun kanıtları, ve dissolüsyon spesifikasyonuna bağlantılı sonuçlar.

 

·    değişik dozaj formları ve dozları için BE sonuçlarını içeren kıyaslamalı biyoyararlınım.

 

·    klinik çalışmalarda kullanılan formüller (doğru etkinlik verisi elde etmek için yapılan klinik çalışmalar) ve pazarlanacak ürünlerin formülleri arasındaki kıyaslamalı BY.

 

·    bir kıyaslamalı BY çalışmasında her formül için birbirini etkileyen ve içinde bulunanlara bağlı gözlenen değişikliklerin kaynağı ve büyüklüğü.

 

 

2.7.1.4                  Ekler

 

Tablo ve şekiller, eğer dökümanın okunmabilirliğini yükseltiyorsa metin içindeki uygun bölümlere yerleştirilebilir. Uzun tablolar bölüm sonunda ek olarak verilebilir.

 

Tablo 2.7.1.1’de biyoyararlınım bilgilerini ve 2.7.1.2’de in vitro dissolüsyon çalışmaları sonuçlarını raporlamak için tablo formatı örnek olarak verilmiştir.  Bu örnekler sonuçlar için olduğu kadar çalışmanın tipi ve tasarımın tanımlanması içinde örnek verir. BE çalışmalarını raporlamak için hazırlanan tablolar Cmax ve AUC ortalama oranları (test/ referans) ve onların % 90 güvenlik aralığı, veya BE için tavsiye edilen metrik konularınıda içermelidir.

 

Bu tabloların şablon olarak kullanılması amaçlanmamakta, fakat başvuruyu yapan kişiye biyofarmasötik çalışmaların sonuçlarının sunumu için tasarlanacak tablolarda hangi tip bilgilerin dikkate alınması gerektiği ile ilgili örnek verilmektedir. Başvuru sahipleri bilgilerin ve sonuçların açıkça sunumuna yardımcı olması için tablo, metin veya şekillerle gösterileceğine karar vermelidir. Örneğin, sonuçlar en iyi metin veya şekillerle sunulabiliyorsa, tablolar sadece çalışmaların listesini yapmak için kullanılmalıdır.

 

 

2.7.2                                                                   Klinik Farmakoloji Çalışmalarının Özeti

 

2.7.2.1                        Temel ve Genel Bakış

 

Bu bölüm, inceleyen kişiye klinik farmakoloji çalışmaları hakkında genel bir fikir vermelidir.  Bu çalışmalar, PK proseslerine uygun insan farmakokinetik (PK), farmakodinamik (PD), ve insan hücreleriyle yapılan in vitro çalışmaları, dokular veya ilgili materyalleri (buradan sonra insan biyomateryalleri olarak adlandırılacaktır) değerlendirmek için yapılan klinik çalışmaları içermektedir. Bu bölümde, inceleyen kişiye aşı ürünleri için dozun seçimi, dozaj planı, ve bitmiş ürünün formülasyonunu destekleyici bağışıklığa cevap verme verisi sağlanır. Eğer mümkünse bölüm 2.7.1, 2.7.3 ve 2.7.4’de özetlenen veriler farmakokinetik, farmakodinamik, PK/PD ve insan biyomateryallerinin geliştirilmesi için olan yaklaşımı ve amacı kapsamlı bir bakış açısı ile sağlamak için referans olarak verilebilir. Bu bölüm bireysel çalışmalar hakkında detaylı bilgi içermez.

 

Bu bölüm, insan biyomateryalleri ile yapılan çalışmaların kısa bir özeti yapılarak ve PK veya PD verilerinin değerlendirimesinin yapılmasıyla başlamalıdır. Geçirgenlik (örneğin; bağırsaktan emilim, kan beyin bariyeri geçişi), protein bağlanma, hepatik metabolizma, ve metabolik bazlı ilaç- ilaç etkileşimleri özellikle ilgilidir. Sağlıklı kişiler ve hastalarda için PK/PD ilişkisiyle ilgili çalışmaları, ve iç ve dış faktörlerin PK ve PK/PD ilişkisine etkisini2 içeren tıbbi ürünün PK ve PD’sını sınıflandırmak için yapılan klinik çalışmalara kısa bir bakış ile devam edilir. Çalışma tasarımının ve verilerin kritik hususları dikkate alınmalıdır, örneğin; kullanılan tek ve mükerrer dozlar, çalışma gruplar, çalışmada seçilen iç ve dış faktörler, PD tamamlanma noktaları, ve PK veya PD değerini bulmak için toplanan ve analiz edilen veriler için  ya geleneksel uygulama veya bir grup yaklaşımı.

 

2.7.2.2                        Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

 

Genellikle ilgili konuların açıklamasının olduğu bir özetin ve in vitro veya in vivo veriler ve PK, PD ve PK/PD ilişkisi ile bağlantılı bilgilerin olduğu her kritik bireysel çalışmalarında olduğu klinik farmakoloji çalışmalarının listelenmiş bir tablosu sağlanır (bknz 2.7.2.5 Ekler). Özet açıklamalar kısa olmalıdır, örneğin; bir süreli dergideki makalenin kısa özeti (abstract) gibi olmalıdır, ve kritik tasarım özellikleri ve kritik sonuçlar açıklanmalıdır. Bireysel çalışma sonuçları ve çalışmalar arasındaki herhangi önemli farklılıklarda dikkate alınarak benzeri çalışmalar açıklanmalıdır. Her çalışma raporunun elektronik bağlantılarına veya referanslarına özetler içinde yer verilmelidir.

 

Doza veya konsantrasyona (PK/PD) cevap verme çalışmaları farmakodinamik tamamlanma noktalarının özetleri genellikle bu bölümde verilir. Bazı durumlarda, iyi kontrol edilen doza cevap verme PD veya PK/PD çalışmaları etkinlik ve güvenilirlik için önemli kanıtlar verir, fakat bu çalışmalar bu bölümde değil 2.7.3 veya 2.7.4 bölümlerinde uygun bir şekilde özetlenmelidir.

 

 

2.7.2.3                  Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

 

Bu bölümde, ilacın PK, PD ve PK/PD ilişkisinin belirlenmesi için yapılan PK, PD ve PK/PD çalışmalarının ve in vitro insan biyomateryalleri çalışmalarının sonuçları kullanılmalıdır. Birbirini etkileyen ve içinde bulunan bireylerin verilerindeki farklılıklar ve farmakokinetik ilişkileri etkileyen iç ve dış faktörlerin sonuçları tartışılmalıdır.

 

Bu bölüm (tipik olarak metin ve tabloların kullanımı) tüm verilerin özetinin gerçek anlamda özetini aşağıdaki gibi sağlamalıdır:

 

·    in vitro ilaç metabolizması ve in vitro ilaç-ilaç etkileşimleri çalışmaları ve bu çalışmaların klinik çalışmaları.

 

 

 

 

2 ICH E5: “Yabancı Verilerin Kabulünde Etnik Faktörler” klavuzunda değişik grupların ilaca cevap verme süresi ile ilgili faktörler, iç ve dış etnik faktörler olarak sınıflandırılmıştır. Bu dökümanda, bu kategoriler iç etnik faktörler ve dış etnik faktörler olarak adlandırılmıştır.

 

·    standard parametrelerin en iyi şekilde hesaplanması ve kaynakların değişkenliğini içeren insan PK çalışmaları. Hedef hasta grubunda ve özel hasta grubunda doz ve bireysel doz uygulanmasını destekleyen kanıtlar üzerinde odaklanılmalıdır, örneğin; pediyatri veya geriyatri hastaları, veya renal veya hepatik bozulma olan hastalar.

 

·    tek ve mükerrer doz PK’sı arasındaki farklılıklar.

 

·    gruplarda PK analizleri, örneğin, dış veya iç faktörlerden dolayı, etkin maddenin PK ve PD’sinde birbirini etkileyen bireysel farklılıkların olduğu seyrek örnekleme çalışmalarından alınan sonuçlar.

 

·    doza ve konsantrasyona cevap verme süresi ilişkisi. Bu tartışma, önemli klinik çalışmalardaki dozaj ve doz aralıkları seçiminin kanıtlarını belirtmelidir. Ek olarak, önerilen etikette verilen dozaj talimatlarını destekleyici bilgiler bölüm 2.7.3.4’de tartışılmalıdır.

 

·    insan biyomateryalindeki büyük tutarsızlık, PK, veya PD veri tabanı.

 

·    tamamlanmış PK çalışmalarında, yabancı klinik verilerini yeni bir bölgeye uyarlanıp uyarlanmayacağının saptanması (bknz ICH E5). PK verilerinin  bölgeler veya ırklar arasındaki  benzerliklerinin analizi ve çalışmaların sonuçları bu bölümde özetlenmelidir. PD biyolojik işaretleyici   (fakat klinik etkinliği değerlendirme) kullanılan çalışmalar gibi çalışmalarda bu bölümde özetlenebilir. Bu tür verileri özetlemek için bağımsız bir alt bölüm ayrılabilir.

 

 

2.7.2.4                        Özel Çalışmalar

 

Bu bölümde, özel tıbbi ürünler ile bağlantılı özel tipte verilerin elde edildiği çalışmalar gösterilir. Mutajenik potansiyel çalışmaları ve PK, PD, güvenilirlik, ve/veya etkinlik verilerinin korrelasyonunun yapıldığı diğer çalışmalar ve bu korrelasyonların açıklaması bu bölümde yapılmalıdır. Gözlenen veya PK, PD, güvenilirlik ve/ veya etkinlik üzerindeki potansiyel etkiler Klinik Çalışmaların Özeti bölümünde de, bu bölüme çapraz referans vererek açıklanmalıdır. İnsan çalışmalarıyla ilgili özel güvenilirlik hususları bu bölümde raporlanmamalıdır. Bu konulara Klinik Güvenilirlik Özeti  (bölüm 2.7.4) bölümünde yer verilmelidir.

 

Örnek 1 : Mutajenik Potansiyel

 

Bu bölümde, protein ve özel immünolojik reaksiyonların ölçüldüğü diğer ürünlerin mutajenik potansiyel verileri özetlenmeldir. Aşı ve özel immünolojik reaksiyonların indüklenmesi için kullanılan ürünlerle ilgili immünolojik veriler, etkinlik bölümü 2.7.3’de açıklanmalıdır. Kullanılan miktar tayinleri kısaca açıklanmalı ve bu metodların performansı (örneğin; hassasiyet, özellik, güvenilirlik, validasyon) ile ilgili bilgi özetlenmelidir; başvuruda detaylı bilginin verildiği bölüme atıf yapılmalıdır.

 

Antikorun başlangıç, titrasyon, başlama zamanı ve cevap verme süresi, her antikor miktar tayini (örneğin; ELİSA ile IgG, nötralizasyon). Bahsedilen hastalık, yardımcı ilaçla tedavi, doz, süre, diyet, ve formülasyonun antikor oluşumu ile ilgisi araştırılmalı ve özetlenmelidir. Kronik hastalıklar için kullanılan ilaçlar, sürekli tedavi, antigenetik için uygulanan tedaviye ara verilmesine neden olan etkilerle ilgili veriler analiz edilmeli ve özetlenmelidir.

 

Mutajenik potansiyel ile ilişkisi olan potansiyel klinik çalışmaların analizinin özetlenmesi özellikle önemlidir, örneğin; PK’nın değiştirilmesiyle bağlantılı gözüken titrasyon ve özel bir tip antikorun bulunmasının saptanma derecesi, PD’deki değişiklikler, etkinliğin kaybı, yan etki profilinin kaybı, yan etkinin ortaya çıkması. İmmünolojik kaynaklı (örneğin, serum hastalığı) ve kullanılan ilaca antikorlar tarafından çapraz reaktif endojen maddelerin bağlanmasından dolayı oluşan etkilere özellikle dikkat edilmelidir.

 

Örnek 2 : Klinik Mikrobiyoloji

 

Antimikrobiyal veya antiviral tıbbi ürünler için aktivitenin spektrumunu karakterize etmek için yapılan in vitro çalışmalar klinik etkinlik çalışmalarının programının en önemli bölümüdür. Klinik etkinlik çalışmaları sırasında, klinik olarak izole edilmiş bakteri suşlarının karekterizasyonunun hassasiyetini içeren etkinliğinin saptanması çalışması 2.7.3, Klinik Etkinlik Çalışmalarının Özeti bölümünde verilmelidir. Dünyanın değişik bölgelerinden (klinik etkinlik çalışmalarının metni içinde olmamalıdır) örnek olarak in vitro elde edilen bakteri suşlarının hassasiyeti bulgularının değerlendirmesine burada yer verilmelidir.

 

2.7.2.5                          Ekler

 

Tablolar ve şekiller dökümanın okunabilmesini güçlendirmek için metnin içinde uygun yerlere yerleştirilmelidir. Uzun olan tablolara bu bölümün sonunda yer verilebir.

 

Tablo 2.7.2.1, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşme çalışmaları bilgilerinin  ve sonuçlarının sunulması için örnek olarak verilmiştir. Benzer şekilde  PK/PD, doza yanıt verme, insan biyomateryallerinin üzerindeki etkiler ve grupların PK çalışmaları içinde tablolar hazırlanabilir. Bu tablo bir şablon olarak verilmemiştir. Dökümanı hazırlayanlara kendi tablolarının tasarımını yaparken hangi bilgilerin verilmesi gerektiğini gösteren bir örmektir. Başvuru sahibi klinik farmakoloji çalışmaları sonuçların ve bilgilerin açıkça sunumuna yardımcı olması için tablo, metin veya şekil olarak gösterilmesine karar vermelidir. Örneğin, sonuçlar en iyi metin veya şekillerle sunulabiliyorsa, tablolar sadece çalışmaların listesini yapmak için kullanılmalıdır.

 

Aşağıda listelenler gibi değişik türde klinik farmakoloji çalışmaları yapıldıysa, başvuru sahibi tabloları düzenlerken aşağıda örnek olarak verilen bilgilere yer vermelidir. Aşağıdakiler yanlızca örnek olarak verilmiştir ve sponsor hangi bilgilerin sunulması gerektiğine karar vermelidir.

 

·    insan biyomateryalleri kullanılarak yapılan metabolizma çalışmaları: kullanılan biyomateryaller (örneğin; microsomes, hepatocytes), probe ilaçları, enzimatik yollar (pathways) ve yüzde katkı ve ilgili kinetik parametreler (örneğin; Vmax, Km).

 

·    insan biyomateryalleri kullanılarak yapılan in vitro ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları: yeni ilacı inhibe eden diğer ilaçlarla yapılan çalışmalar, inhibe edilen metabolitler, etkilenen enzimatik yollar (pathways), kullanılan inhibitör konsantrasyonu aralığı, IC50 ve Ki değerleri ve önerilen inhibasyon metabolizması dahil edilmelidir. Yukarda sözü geçen bilgilerle birlikte yeni ilaçların inhibe ettiği diğer ilaçlar, ilaçlar ve metabolitler dahil edilmelidir.

 

·    gruplardaki PK çalışmaları: co varities çalışmaları, sayı ve hastalar veya varlıkların çalışmaları, özet istatistiksel parametreler ve PK parametrelerinin ortalamalarının son tahminleri.

 

 

2.7.3            Klinik Etkinlik Çalışmalarının Özeti

 

Birbirine çok yakın indikasyonlar birlikte verileceği gibi, her indikasyon için ayrı bir 2.7.3 bölümü sağlanmalıdır. Birden fazla 2.7.3 bölümü sunulacaksa, bölümler 2.7.3 zatürre, 2.7.3 URI gibi başlıklarla sunulabilir.

 

2.7.3.1                  Temel ve Klinik Etkinlik Çalışmalarına Genel Bakış

 

Bu bölüm başvuruda araştırılan indikasyona özel yapılan etkinlik değerlendirmesi için yapılan kontrol çalışmaları ve ilgili diğer çalışmaların programının açıklandığı kısımdır. Bu çalışma sonuçlarının güvenilirlik değerlendirmesini içeren çalışma sonuçları 2.7.4, Klinik Güvenilirlik Özeti bölümünde sunulmalıdır.

 

Bu bölüm etkinlik değerlendirme için yapılan kontrol çalışmalarının tasarımına kısa bir genel bakış ile başlamalıdır. Bu çalışmalar doza cevap verme, kıyaslamalı etkinlik, uzun dönemli etkinlik, ve gruplardaki alt grupların etkinlik çalışmalarını içermelidir. Çalışma tasarımının kritik özellikleri tartışılmalıdır, örneğin, rastgelleme, kör, kontrol tedavilerinin seçimi, hasta gruplarının seçimi, birbiriyle çakışan veya rastgele geri çekme tasarımları, çalışma içindeki sürelerin kullanımı, ‘zenginleştirici’ diğer metodlar, çalışmanın tamamlanması, çalışma süresi, ve çalışma sonuçlarının analizi için yeniden belirlenen planlar. Bu bölümde klinik araştırmalar üzerinde odaklanmak amaçlansada, klinik öncesi veriler ve klinik farmakoloji verileride, etkinliğin insan denemeleri kısmı ile ilgili etkin bir özetini sağlamak amacıyla referans olarak verilebilir.  Bu bölümde detaylı tek tek hasta çalışmalarını içermemelidir.

 

2.7.3.2                  Bireysel Çalışma Sonuçlarının Özeti

 

Genellikle, önemli çalışmaların açıklayıcı özeti ile birlikte  ürün etkinlik çalışmaları bilgilerinin tümünün listesi (bknz bölüm 2.7.3.6 Ekler) sağlanmalıdır. Özet açıklamalar kısa olmalıdır, örneğin, bir süreli dergideki makalenin kısa özeti (abstract) gibi olmalıdır, ve kritik tasarım özellikleri ve kritik sonuçlar açıklanmalıdır. Çalışmalar arasındaki önemli farklılıklara ve bireysel çalışmaları dikkat çekerek, benzeri çalışmalar açıklanabilir. Güvenilirlik analizine  anlamlı katkısı olan çalışmalar için yapılan özet, kontrol ajanı veya test edilen ilaca varlığın maruz kalma boyutu hakkındaki bilgiyi ve güvenilirlik verilerinin nasıl toplandığını içermelidir. Bu özetler, klinik çalışma raporlarının özetlerinden türetilebilir (ICH E3). Her çalışma raporunun elektronik bağlantılarına veya referanslarına özetler içinde yer verilmelidir.

 

 

Klinik tamamlanma zamanının kullanımı (örneğin; değişik türde yabancı klinik verilerin yeni bölgeye (ICH E5) adapte edilebilirliliğini değerlendiren özel çalışmalar) ile ilgili tüm köprü çalışmalarının özeti bu bölüme dahil edilmelidir. Eğer gerekirse yabancı çalışmaların etkinlik ve güvenilirlik sonuçlarının adapte edilebililirliğini gösteren diğer bilgiler (Örneğin; PK ve PD verileri) ile birlikte bu çalışmalarında analizinin de yapılması gerekir. Bu analizin sonuçları 2.7.3.3.2, Tüm Etkinlik Çalışmalarının Kıyaslanması bölümünün giriş kısmında belirtilmelidir ve analiz raporunun tamamı Modül 5’te sağlanmalıdır.


 

2.7.3.3         Çalışmaların ve Analiz Sonuçlarının Kıyaslanması

 

Uygun metin, şekil ve tablo yapılarak (bknz bölüm 2.7.3.6 Ekler) ilacın etkinliğini karakterize eden tüm mevcut verileri 2.7.3.3’ün alt başlıklarında özetlenmelidir. Bu özet genel sonucu destekleyen verilerden bağımsız olarak tüm verilerin analizini içermelidir. Bu nedenle, bağlantılı çalışmaların sonuçlarının birbirini güçlendirip güçlendirmediği tartışılmalıdır. Etkinlikle ilgili verilerdeki önemli tutarsızlığa atıf yapılmalı ve daha fazla araştırılması gereken alanlar tanımlanmalıdır.

 

Bu bölümde genellikle iki çeşit analiz kullanılır: bireysel çalışma sonuçlarının kıyaslanması, ve değişik çalışmalardan toplanan verilerin analizi. Özet dökümanda raporlanması çok geniş yer alacak detaylı analizler ayrı bir rapor olarak Modül 5, Bölüm 5.3.5.3’te verilmelidir.

 

Bu bölüm, dozaj ve idari işler bölümündeki etiketle ilgili bilgileri destekleyici bölüm 2.7.2’den önemli kanıtların çapraz referanslarını içermelidir. Bu veriler, dozaj ve önerilen doz aralıklarını, dozajın bireyselleştirilmesine uygun kanıtlar ve özel alt gruplar (örneğin; pediyatrik veya yaşlı bireyler için dozun yenilenmesi, veya hepatik veya renal bozulma), ve doza cevap verme ile ilgili veriler veya konsantrasyona cevap verme (PK/PD) ilişkilerini içermelidir.

 

2.7.3.3.1            İncelenen Nüfus

 

Tüm etkinlik çalışmaları esnasında hastaların demografik ve diğer temel özellikleri açıklanmalıdır. Aşağıdakiler eklenmelidir:

 

·    çalışma yapılan bireylerde hastalığın karekteristik özellikleri (Örneğin; şiddeti, müddeti) ve önceki tedavileri, ve iç/dış kriterler çalışması

 

·    değişik çalışmalarda veya çalışma gruplarındaki temel kendine özgü farklılıklar

 

·    kritik etkinlik analizlerine dahil edilen gruplardaki tüm farklılıklar ve ilaç pazar verildiğinde ilacı alması beklenen tüm hasta grupları yazılmalıdır.

 

·    çalışmaları bırakan hasta sayısı durumu, bırakma zamanı (tanımlanmış çalışma günü veya tedavi sırasındaki vizite veya takip süresi) ve devam etmemenin nedenleri.

 

Tablo sunumunda çalışmalar sırasında birleştirilmiş ve kıyaslamalı çalışılan grupların gösterilmesi yararlı olabilir.

 

2.7.3.3.2            Tüm Etkinlik Çalışma Sonuçlarının Kıyaslanması

 

Klinik tamamlanma zamanını kullanımı (örneğin; değişik türde yabancı klinik verilerin yeni bölgeye (ICH E5) adapte edilebilirliliğini değerlendiren özel çalışmalar) ile ilgili tüm bağlantı çalışmalarının özeti bu bölüme dahil edilmelidir. Etkinlik verilerinin yeni bölgeye adapte edilebililirliğini destekleyen diğer bilgiler ile birlikte diğer bölgelerdeki kişiler üzerinde yapılan etkinlik analizinin benzerliği bu bölümde özetlenmelidir. Bağımsız bir alt başlıkta bu tür veriler özetlenebilir.

 

Tutarsız veya negatif sonuçlarıda içeren ilacın etkinliğinin değerlendirilmesi için tasarlanan tüm çalışmaların sonuçları özetlenmeli ve kıyaslanmalıdır. Çalışma tasarımındaki önemli değişiklikler, örneğin, tamamlanma zamanı, kontrol grupları, çalışma süresi, istatistiksel sonuçlar, hasta grupları, ve doz açıklanmalıdır.

 

Çalışma sonuçlarının kıyaslamasında yeniden belirlenmiş birincil tamamlanma zamanı üzerinde odaklanmalıdır. Buna rağmen değişik etkinlik çalışmalarında belirtilmiş birincil tamamlanma zamanı değişkenleri veya zamanlama noktaları belirtilmişse, tüm çalışmalardan elde edilen önemli veri elementleri ile çapraz kıyaslama sağlanması yararlı olabilir. Eğer sonuçlarda uzatma önemliyse, her çalışmadaki uzatma çalışma sonuçları bir şekil ile gösterilebilir. Nokta tahminlerinin yorumuna yardım etmek amacıyla tedavinin etkileri için güven aralığı verilmelidir. Eğer plasebo ve test ilacı arasında temel çizgide değişiklik, plasebo ve aktif kontrollerde (eğer kullanılıyorsa) tüm tedavi gruplarında temel çizginin değerinde ve büyüklüğünde farklılıklar görülüyorsa genellikle tablo veya şekil bulunan metin içinde sunulmalıdır. Eğer bir aktif kontrol denemesinin amacı eşdeğerlilik veya önemli denemeler (non inferiority) göstermekse, tedaviler arasındaki farklılık veya oran bir güven aralığı ile verilmelidir. Sonuçlar eşdeğerlilik önemli denemeler (non inferiority)  için yeniden tanımlanacak kriterler kullanılarak değerlendirilebilir ve miktar tayini hassasiyeti olan çalışmanın  (çalışmalar) saptanması için destek ve kriter ile ilgili gerçek sağlanmalıdır (bknz ICH E 10).

 

Aynı tasarım ile yapılan çalışmalardan elde edilen önemli farklılıkların altı çizilmeli ve tartışılmalıdır. Elde edilen farklı sonuçların açıklanmasını yardımcı olacak çapraz çalışmalardaki kıyaslama faktörleri  açıklanmalıdır.

 

Eğer klinik çalışmaların meta analizi yapıldıysa, bu analizin yeniden belirlenmiş bir protokole göremi yoksa çalışmaya ek olarak yapılmış bir denememi olduğuna açıklık getirilmelidir.  Deneme tasarımlarındaki veya gruplardaki farklılıklar, veya denemeler arasındaki etkinlik ölçümleri sonuçlarla bağlantıyı, validasyonu ve sonuçların durumunu gösterir şekilde açıklanmalıdır (bknz ICH E9). Metodoloji ve meta analiz sonuçlarının detaylı açıklaması genelikle Modül 5, bölüm 5.3.5.3’de ayrı bir rapor olarak sunulur.

 

 

2.7.3.3.3            Alt Grup Çalışmalarının Kıyaslanması

 

Özel gruplardaki etkinlik analizlerine temel bakış veya bireysel çalışmaların sonuçları bu bölümde özetlenmelidir. Bu kıyaslamaların amacı, özellikle ayrıcalıklı nedenleri olan tüm ilgili alt gruplarda iddia edilen tedavi etkilerinin sürekli gözlendiğinin gösterilmesi olmalıdır. Kıyaslamalar daha detaylı araştırma ve tartışma gerektiren etkinlik çalışmalarınındaki bariz varyasyonları vurgulayabilir. Bu tip analizlerdeki limitler dikkate alınmalı (ICH E9) ve özellikle onların amaçlarının özel iddiaları için temel sağlamak olmaması ve ne de tüm beklenmeyen olumsuz sonuçlar alındığı durumlarda etkinlik çalışması kanıtlarının iyileştirilmesine kalkışmak olmamasına dikkat edilmelidir.

 

Bireysel çalışmaların numune miktarlarına esneklik verilerek çoklu çalışmalar bünyesindeki analizler majör demografik faktörlerin (yaş, cinsiyet ve ırk) etkilerini değerlendirmek için yapılmalı ve diğer yeniden tanımlanmış veya etkinlik üzerindeki ilgili gerçek ve geçici faktörler  (örneğin; hastalığın şiddeti, önceki tedavi, beraberindeki hastalık, beraberindeki ilaçlar, alkol, tütün ve vücut ağırlığı). Özel önem arz eden etkiler genel durumlardan (örneğin; yaşlılık) veya ilacın farmakolojisi veya ürün geliştirmenin erken safhaları sırasında oluşan özel durumlardan kaynaklanabilir. Pediyatrik gruplardaki etkinlik çalışmaları, çocuklar için önerilen indikasyon uygulamaları rutin olarak analiz edilmelidir. Eğer geniş ölçüde yapıldıysa veri setine bağlı olarak detaylı etkinlik analizleri yapılır ve burada sunulan analiz raporlarının sonuçlarıyla birlikte Modül 5’e yerleştirilebilir.

 

2.7.3.4                  Önerilen Dozla İlgili  Klinik Bilgilerin Analizi

 

Bu bölüm bütünleştirici özet ve etkinliğin doza cevap verme veya kan seviyesine cevap verme  ilişkisine (doz kan seviyesi ilişkisini içeren) ait olan tüm verilerin analizini sağlamalı ve böylece doz ve doz aralığı seçiminin yapılmasına katkıda bulunmalıdır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen ilgili veriler referans olarak verilebilir. Doza cevap verme veya kan seviyesine cevap verme ilişkisine örnek vermek amacıyla farmakokinetik çalışmalardan ilgili veriler, diğer klinik farmakoloji çalışmaları ve kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalar özetlenmelidir.  Bölüm 2.7.2.2’de özetlenen farmakokinetik  ve farmakodinamik çalışmaların verileri tekrarı önlemek amacıyla Bölüm 2.7.2.2’den çapraz referans vererek bu bölümde özetlemek uygun olabilir.

 

Özel doz önerilerini destekleyen verilerin yorumlanması Klinik Çalışmalara Bakış Genel Bakış dökümanı içinde sağlanırken, doz önerilerini (önerilen başlangıç ve maksimum dozlar, doz titrasyonunun metodu ve dozu kişişelleştirmeyle ilgili herhangi diğer açıklamalar) desteklemek için kullanılacak bireysel çalışma sonuçları ve tüm çapraz çalışmaların analizleri burada özetlenmelidir. Doğrusal olmayan farmakokinetikden dolayı göreceli olarak basit doza cevap verme veya kan seviyesine cevap verme ilişkilerinden herhangi tanımlanmış sapmalar, geçiktirilmiş etkiler, tolerans, enzim indüklemesi vb. konular açıklanmalıdır.

 

Hastaların yaş, cinsiyet, ırk veya diğer faktörlerden kaynaklanan doza cevap verme ilişkilerindeki farklılıklarla ilgili tüm kanıtlar açıklanmalıdır. Farklı farmakokinetik veya farmakodinamik cevap verme ile ilgili kanıtlar tartışılmalı veya Bölüm 2.7.2’deki tartışmalara çapraz referans verilebilir.  Farklılık olmasa bile farklılıklara bakılma yolları açıklanmalıdır (örneğin; alt gruplardaki özel çalışmalar, alt gruplardaki etkinlik analizi sonuçları veya test ilacın kan seviyesi saptamaları).

 

 

2.7.3.5                  Etkinliğin Devamlılığı ve/veya Tolerans Etkileri

 

Zamana bağlı etkinliğin devamlılığı ile ilgili mevcut bilgiler özetlenmelidir. Uzun süreli etkinlik verilerinin olduğu hasta sayısı ve maruz kalma süresi sağlanmalıdır. Toleransla ilgili olası kanıtlar (zamanla terapötik etkilerin kaybolması) yazılmalıdır. Zamana bağlı doz değişiklikleri ve uzun süreli etkinlik arasındaki olası bariz ilişkilerin incelenmesi yararlı olabilir.

 

Ana odak noktası özellikle uzun dönemli etkinlik verilerinin toplanması için tasarlanmış çalışmalar ve bu tip çalışmaların diğerlerinde kesin olarak ayrılması, daha az şiddetli, açık uzatma çalışmaları gibi çalışmalar olmalıdır. Bu ayırım aynı zamanda toleransın hesaplanması ve geri çekme etkileri için tasarlanmış özel çalışmalar içinde uygulanır.  Geri çekme veya ürün güvenilirliğiyle ilgili geri çekme etkilerini kapsayan veriler güvenilirlik bölümünde sunulmalıdır (Bknz Bölüm 2.7.4).

 

Uzun dönemli etkinlik denemeleri için terapinin erken etkileri yüzünden devam edilmemesi veya sonuçların değerlendirilmesine bağlı olarak diğer terapilere geçilmesi düşünülmelidir. Bu durumlar kısa dönemli denemeler içinde önemli olabilir ve bu denemelerin sonuçları tartışılırken mümkünse  yazılmalıdır.


 

2.7.3.6                  Ekler

 

Tablolar ve figürler dökümanın okunabilmesini kolaylaştırmak için metnin uygun yerlerine yerleştirilebilir. Uzun tablolar bölümün sonundaki ekler kısmında verilebilir. Tablolar etkinliğin değerlendirilmesiyle ilgili tüm çalışmaları belirlemelidir (ileri tarihe atılan çalışmalar veya henüz tamamlanmayan çalışmalar, herhangi bir nedenle etkinlik göstermeyen başarısız çalışmalar, sadece yayın olarak bulunan çalışmalar, tün teknik raporlarda gösterilen çalışmalar (ICH E3), ve kısaltılmış raporlarda açıklanan çalışmalar) ve bu çalışmalara ait en önemli sonuçları sağlamalıdır. Dikkat, buna rağmen devam eden çalışmalarla ilgili planlanmayan geçici analizler genellikle gerekmez veya özendirilmez. Eğer bir başvuru için  birden fazla indikasyon varsa her indikasyon için bölüm 2.7.3 ayrı hazırlanmalıdır, ve genelikle her bölümün tabloları kendi ekinde olmalıdır.

 

Bir antihipertansif ilaç için örnek tablolar verilmiştir, fakat bu örnekler her başvuru ile ilgili olmayabilir. Genellikle, uygulamalar özellikle çalışılan ilaç sınıfına özel geliştirilen tablolar ve/veya figürler ve yapılan çalışmalar üzerine olması gerekir.

 

Tablo 2.7.3.1              Klinik Etkinlik ve Güvenilirlik Çalışmalarının Açıklaması

 

Tablo 2.7.3.2                               Etkinlik Çalışmalarının Sonuçları

 

 

2.7.4                         Klinik Güvenilirlik Özeti

 

Bu bölüm hedef hasta grubu için güvenilirlik ile ilgili verileri özetlemelidir ve diğer ilgili raporlarla birlikte bireysel klinik çalışma raporlarının da, örneğin, bazı bölgelerde rutin olarak sunulan bütünleştirilmiş güvenilirlik analizlerinin, birleştirilemesi gerekir.

 

Güvenilirlikle ilgili verilerin gösterilmesi üç aşamada düşünülebilir (ICH E3):

 

-         Maruz kalmanın boyutu (doz, süre, hasta sayısı, hasta tipi) veri tabanından güvenilirlik verisinin hangi derecede önemli olduğunu saptamak için incelenmelidir.

 

-         Daha sık görülen yan etkiler ve laboratuvar testlerindeki değişiklikler tanımlanmalı ve sınıflandırılmalıdır, ve onların olayları özetlenmelidir.

 

-         Ciddi yan etkiler  (ICH E2A’da tanımlanmıştır) ve diğer anlamlı yan etkiler (ICH E3’de tanımlanmıştır) belirlenmelidir ve onların olayları özetlenmelidir. Bu olayların zamana bağlı sıklığı, özelikle kronik olarak kullanılabilecek ilaçlar için incelenmelidir.

 

 

Tüm klinik güvenilirlik verilerinin analizleri esas alınarak açıklanmış ilacın güvenilirlik profili detaylı, açıkça ve amaca yönelik tablolar ve figürler kullanılarak ana hatlarıyla özetlenmelidir.

 


 

2.7.4.1                                                                                                            İlaca Maruz Kalma

 

2.7.4.1.1                  Genel Güvenilirlik Değerlendirme Planı ve Güvenilirlik Çalışmalarının Özeti

 

Özellikle  dikkate alınması gerekenleri ve klinik öncesi verileri, herhangi farmakolojik sınıf etkileri ve güvenilirlik verilerinin kaynaklarını (kontrollü denemeler, açık çalışmalar vs)    kapsayan gözlemleri içeren genel güvenilirlik değerlendirme planı özet olarak açıklanmalıdır. Uygun bir şekilde gruplanmış güvenilirlik verilerini sağlayan tüm klinik çalışmaların listesinin olduğu bir tablo sunulmalıdır (Bknz bölüm 2.7.4.7  Ekler). Bu bölümde güvenilirlik ve etkinliğin değerlendirildiği çalışmalar ve  güvenilirlik bilgisinin oluşturulduğu kontrolsüz çalışmalara ek olarak özel güvenilirlik durumlarınıda kapsayan çalışmalara yer verilmelidir. Örnekler iki terapi için belli yan etki oranlarını kıyaslayan, özel demografik altgruplar içinde güvenirliğin belirlenmesi, geri çekilme durumları, veya özel yan etki durumlarının (örneğin, sakinleştirme, cinsel fonksiyon, taşıt kullanımına etkileri, bir yan etki sınıfına dahil olmayan) değerlendirilmesi çalışmalarını içermelidir. Eğer güvenilirlik analizlerine katkısı olacaksa, yürürlükteki başvurunun onayında aranmayan indikasyon çalışmaları  ve devam eden çalışmalar da bu bölümde verilmelidir.

 

Bölüm 2.7.3.2’de verilmesi gereken hem etkinlik hemde güvenilirlik verilerine yardım eden çalışmaların açıklayıcı özetleri dışındaki bu çalışmalar ile igili açıklayıcı özet, burada verilmelidir. Özetler, inceleyen kişinin çalışma varlıklarının test edilen ilaç ya da kontrol ajanına maruz kalmasını ve güvenilirlik verilerinin nasıl toplandığını (kullanılan metodları ve bireysel çalışmalar içinde yer alan bireylerin güvenilirliğinin izlenmesinide içerir) anlaması için yeterli detayda sağlanmalıdır. Eğer çalışmalar ayrı olarak analiz edilmeyip güvenilirlik analizi için bir grup haline getirildiyse belirtilmelidir ve bir tek özet açıklama verilmelidir.

 

 

2.7.4.1.2                  Toplam Maruz Kalma Boyutu

 

Tüm fazları içeren klinik çalışma geliştirme programındaki ilaca maruz kalma kapsamının tümünü özetlemek için bir tablo (bölüm 2.7.4.7 Ekler’de verilen örneğe bakınız) ve uygun metin türetilmelidir. Değişik dozlar, yollar ve sürelere ve değişik tipteki çalışmalara maruz kalan bireylerin sayısı tabloda belirtilmelidir. Eğer geniş sayıda değişik dozlar ve/veya maruz kalma süreleri kullanıldıysa, bunlar ilaç için uygun bir şekilde gruplanabilir. Böylece her bir doz veya doz çeşitleri için maruz kalma süresi, özel zaman periyodu (1 gün veya daha az süre, 2 günden 1 haftaya kadar, 1 haftadan 1 aya kadar, 1 aydan 6 aya kadar, 6 aydan 1 yıla kadar, 1 yıldan fazla, ICH E3) için özetlenebilir. Bazı uygulamalarda tanı alt grupları ve/veya talep edilen kullanım içinde özellikle güvenilirlik durumuyla ilgili dikkate alınan yardımcı terapiler uygulanan grupları tanımlamak önemli olabilir.

 

Mümkünse bu sunumda her birey için kullanılan doz seviyeleri o birey tarafından alınan en yüksek doz, en uzun maruz kalınan doz, ve /veya ortalama günlük doz olabilir. Bazı durumlarda, kümülatif doz uygun olabilir. Uygunsa dozaj, gerçek günlük doz veya mg/kg veya mg/m2 esas alınarak verilebilir. Eğer mevcutsa, ilaç konsantrasyon verisi (örneğin, yan etki bildirimi olduğundaki konsantrasyon, maksimum plazma konsantrasyonu, eğri altındaki alan) yan etki bildirimleri ile  bireysel hasta korrelasyonu yapmak veya laboratuvar değişkenlerindeki değişiklikler için yardımcı olabilir.

 

Güvenilirlik analizinde kayıtlı ve bu çalışmaya dahil edilen tüm bireylerin en azından bir doz tedavi aldığı varsayılır; eğer böyle değilse, bir açıklama yapılmalıdır.

 

 

2.7.4.1.3                  Çalışma Yapılan Nüfusun Demografik ve Diğer Özellikleri

 

Geliştirmesi sırasında terapötik ajana maruz kalan nüfusun demografik karekterlerinin (Tablo 2.7.4.2) özetinin yapıldığı bir özet tablosu okuyucuya sağlanmalıdır. Kullanılan yaş oranlarının seçimi ICH E7 [Studies in Support of Special Populations: Geriatrics] ve ICH E11 [Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population] klavuzlarında tartışılan konular dikkate alınarak yapılmalıdır. Eğer kontrollü denemelerdeki demografik grupların göreceli maruz kalması genel maruz kalmadan farklıysa ayrı bir tabloda göstermek yararlı olabilir.

 

Ek olarak, bir veya birden fazla tablo çalışılan nüfusun ilgili karekterlerini ve özel karekterli çalışılan bireylerin sayısı gösterilmelidir. Bu karekterler aşağıdakileri kapsayabilir:

 

-         Hastalığın şiddeti

-         Müşade

-         Renal fonksiyonlarının azalması

-         Yardımcı hastalıklar

-         Yardımcı özel tedavi kullanımı

-         Coğrafi yer

 

 

Eğer bu karekterler genel veri tabanına göre kontrollü denemelerde değişik dağıtıldıysa, her iki grup için tablo hazırlamak yararlı olabilir.

 

Tablo veya tabloları açıklayan metinde, özellikle güvenilirlik sonuçları farklılıklar gösteriyorsa  ilaç ile plasebo arasındaki her dengesizliğe ve/veya yukardaki her demografik özellikle ilgili kıyaslamalara değinilmelidir.

 

Eğer belirlenmiş bireyler çalışma (yardımcı hastalıklar, hastalığın şiddeti, yardımcı tedaviler) dışında bırakıldıysa, bu gerçek yazılmalıdır.

 

Eğer çalışma bireylerinin özelliklerinin, risk açısından aynı olduğuna inanılıyorsa birbiriyle ilgili indikasyonlar beraber verilebilir. Buna rağmen her indikasyon için farklı demografik tablolar sağlanmalıdır.

 

 

2.7.4.2                        Yan Etkiler

2.7.4.2.1                    Yan Etkilerin Analizi

 

Yan etkilerin sıklığıyla ilgili veri, metin ve tablolarda açıklanmalıdır. Metin Bölüm 2.7.4.2.1’nin uygun alt başlıklarında sunulmalıdır ve metinlerin içinde verilmeyen tablolar 2.7.4.7  Ekler bölümüne yerleştirilebilir.

 

Oluşan tüm yan etkiler veya tedavinin kötü sonuçlanması (“tehlike işaretleri ve semtomlar”  bu yan etki bildirimleri tabanda görülmüyorsa ve mevcut tabandan daha kötüye gidiyorsa) her etki için olayın görüldüğü birey sayısı ve incelenen ilaç ile tedavi edilen bireylerde oluşma sıklığı,  kıyaslamalı ilaçlar ve plasebo ile tablolarda liste halinde özetlenmelidir. Bu tablolar aynı zamanda her doz için sonuçları gösterebilir ve tablolar, örneğin; ciddiyete, terapinin başlangıç zamanı veya nedensel değerlendirmeye bağlı yan etkilerdeki artışı göstermek için geliştirilebilir.

 

En ilgili güvenilirlik verisi az sayıda çalışmalardan türetildiğinde (örneğin, bir veya iki çalışma), veya yapılan çalışmalarda çok farklı çalışma grupları yer aldığında, çalışma için verilerin sunumu genellikle uygun olacaktır. İlgili maruz kalma verisi az sayıda çalışmalar üzerinde yoğunlaşmamasına rağmen, genellikle çalışmaları gruplandırma ve farklılıklardaki hassasiyeti ve tahminlerdeki doğrusallığı iyileştirmek için sonuçların birleştirilmesi düşünülmelidir.

 

Genellikle sık sık kullanılsa da çalışmalar arasındaki güvenilirlik verileri birleştirilirken dikkatli olunmalıdır çünkü bazı durumlarda yorum yapmak zor olabilir, ve gerçek farklılıklar gizlenebilir. Farklılıkların bariz olduğu durumlarda, veriyi çalışmayla birlikte sunmak daha uygun olur. Aşağıdaki durumlar göz önünde tutulmalıdır:

 

      ·    benzer tasarımı olan çalışmalardan verilerin birleştirilmesi, örneğin; benzer doz, süre, yan etkilerin saptanma metodları ve nüfus daha uygun olur.

 

      ·    eğer özellikle bir yan etki birleştirilmiş çalışmalardaki bireysel çalışmalarındakilerden büyük oranda farklı ise, birleştirilmiş çalışmaların sonuçları daha az aydınlatıcı olur.

 

      ·         herhangi bir çalışmadaki alışılmadık bir yan etki örneği ayrı olarak sunulmalıdır.

 

      ·    uygun analizin kapsamı yan etkinin ciddiyetine ve ilacın neden olduğu yan etkinin gücüne bağlıdır. İlaçla ilgili derecelerdeki farklılıklar, yan etkilerin ciddiyeti veya devam edilmemesine yol açan yan etkiler veya dozaj değişiklikleri daha çok araştırma gerektirir, oysa diğer yan etkilerin derecesi için ayrıntılı analiz yapmaya gerek yoktur.

 

      ·    laboratuvar değerleri aşırı anormallik (“outliers”) gösteren bireylerin incelenmesi belirli yan etkiler için özel risk taşıyan alt gruplardaki kişilerin belirlenmesi için yararlı olabilir.

 

Birleştirilmiş güvenilirlik analizinde kullanılabilir çalışma grupları aşağıdakileri içerir:

 

      ·    tüm kontrollü çalışmalar veya kontrollü çalışmaların alt grupları, örneğin; tüm kontrollü plasebo çalışmaları, pozitif kontrolü olan çalışmalar, belirli pozitif kontrolü olan çalışmalar veya belirli indikasyonu olan çalışmalar (ve değişik nüfus gruplarında yapılan). Bu gruplar en yaygın yan etkiler hakkında en iyi bilgi kaynağı olarak düşünülebilir ve ilaç ile ilgili olan etkiler doğal etkilerden ayırt edilebilir. Kontrol ve tedavi gruplarının dereceleri kıyaslanabilir.

 

      ·    kısa süreli sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalar dışındaki tüm çalışmalar. Bu gruplama nadir görülen etkilerin değerlendirilmesi için yararlı olabilir.

 

      ·    belirli bir doz yolu veya diyeti kullanılan tüm çalışmalar, veya belirli bir yardımcı terapi.

 

      ·    yan etki bildiri raporu çek listesiyle temin edilen çalışmalar veya direk sorgulama, veya gönüllü olarak etkilerin yapıldığı çalışmalar.

 

      ·    bölgelerde birleştirilmiş çalışmalar.

 

 

Genellikle ilk iki grupta gerçekleştirmek yararlı olur; seçilen diğerleri ilaçtan ilaca değişkenlik gösterecektir ve bireysel çalışma sonuçlarının denetlenmesiyle yönlendirilmelidir. Hangi metod kullanılırsa kullanılsın, bireysel çalışma sonuçları için herhangi bir nümerik hızın sık sık gerçek sonuca yapılan kaba yaklaşım olduğu kabul edilmelidir.

 

Değişik çalışmalardan elde edilen verilerin birleştirilmesine karar verildiğinde birleştirme metodunun seçilme gerekçesi açıklanmalıdır. Seçilen çalışma için pay ve paydanın birleştirilmesi yaygındır. Çalışmalardan elde edilen sonuçların birleştirildiği diğer metodlar verilmelidir, örneğin; çalışmanın büyüklüğü veya variyansın tersi esas olarak çalışmalardan elde edilen sonuçların değerlendirilmesi.

 

Eğer klinik denemelerde yan etkilerin boyutları arasındaki önemli farklılıklar varsa, bu farklılıklar yazılmalıdır ve olası nedenler tartışılmalıdır (örneğin; çalışma gruplarında ilgili farklılıklar, doz uygulamada, veya yan etki verilerinin toplanması metodlarında).

 

Yan etkiler bireysel çalışma raporlarında (ICH E3) gösterildiği şekilde açıklanmalıdır. Bir çok çalışmadan elde edilen verileri birleştirirken olayları açıklamak için standart terimlerin kullanılması ve eş anlamlı terimlerin birleştirilip tek bir terim altında toplaması önemlidir. Bu standart bir sözlük ile yapılabilir ve MedDRA Terminolojisi (ICH M1 klavuzu) kullanılmalıdır. MedDRA tümüyle tamamlanana kadar  diğer sözlükler kullanılabilir fakat belirtilmelidir. Tercih edilen terimler ve yaklaşık olarak tanımlanmış gruplar için sıklık sunulmalıdır. Terapide değişikliğe yol açan yan etkilerin (ilaç kullanılmasının durdurulması, dozda değişiklik, ilave terapiye ihtiyaç) incelenmesi yan etkilerin klinik öneminin belirlenmesine yardımcı olur. Bu oranlar yan etki oranları tablolarına eklenebilir veya ayrı tablolar halinde sunulabilir. Çalışmalara bağlı genel durdurulma oranları kullanışlı olabilir fakat durdurulmaya neden olan yan etkiler ayrı bir tablo halinde verilmelidir. Tercih edilen terimler bir bütünlük sistemi içinde gruplanmalı ve sıklığın azalmasına göre düzenlenmelidir.

 

 

2.7.4.2.1.1.   Yaygın Yan Etkiler

 

Yan etkilerin oranlarının tablo halinde sunumu (Bknz bölüm 2.7.4.7 Ekler) tedavideki ve kontroldaki gruplarına oranlarını kıyaslamak için kullanılabilir.  Bu analiz için olayın sıklık ve nedensellik kategorisini birleştirmek yararlı olabilir, eğer böyle kullanılırsa tedavi grupları basitçe yan yana kıyaslanabilir. Eğer nedensellik kategorisi kullanılıyor ve raporlanacaksa verilerin prezentasyonu toplam yan etkileri (varsayımla ilişkili olsun veya tedaviyle ilgili olmasın) içermelidir; nedenselliğin değerlendirilmesi doğal olarak sübjektiftir ve beklenmeyen etkiler aslında tedaviyle ilgili olduğu halde dışında tutabilir. Ek olarak, bireysel denemelerde tedavi ve kontrol gruplarının yan etki oranlarının kıyaslanması bu bölümde özetlenmelidir. Çoğu kez seçilmiş denemelerdeki (2.7.4.7 Ekler Bölümündeki Tablo 2.7.4.4 örneğine bakınız) oranları tablolamak yararlı olur.

 

Genellikle ilaçla ilgili görülen (örneğin, doza cevap verme ve/veya ilaç ile plasebo oranları arasında kesin farklılıklar gösterenler) ortak yaygın yan etkilerin ilgili faktörlerle ilişkisini daha yakından değerlendirmek yararlı olur. İlgili faktörler:

 

-         dozaj;

-         mg/kg ya da mg/m2 doz;

-         doz rejimi;

-         tedavinin süresi;

-         toplam doz;

-         yaş, cinsiyet, ırk gibi demografik karekterler;

-         yardımcı ilaç tedavisi kullanılması;

-         renal durum gibi diğer temel özellikler;

-         etkinlik sonucu;

-         mevcutsa ilaç konsantrasyonu

 

 

İlaçla ilgili olaylar için başlama zamanı ve süresi sonuçlarının özetlenmesi yararlı olur.

 

Yukardaki her faktörün olası özel yan etkilerle ilişkisini dikkatli istatistiksel hesaplamalar yaparak göstermek çoğu kez yararsızdır. Başlangıç tanıtımından ve verilerin denetlenmesinden demografik ve diğer baz alınan özelliklerle anlamlı ilişkilisinin olmadığının kanıtı belli olabilir. Bu durumda, belirli faktörlerin daha fazla analizi gerekmez. Ayrıca, bu analizlerin tümünün bu raporda prezentasyonu gerekmez. Güvenilirlik analizi çok geniş olduğunda detayların bu raporda gösterilmesi gerekmez, Modül 5, Bölüm 5.3.5.3’de gösterilip bu burada ise özetlenebilir.

 

Kesin koşullar altında, yaşam tablosu ya da benzer analizler ham yan etki oranlarını raporlamaktan daha bilgilendiricidir.

 

 

2.7.4.2.1.2.   Ölümler

 

Bölüm 2.7.4.7 Ekler’deki bir tablo, çalışma sırasında olan tüm ölümlerin listesini içermelidir (tedavi kesilmesinden kısa sonra olan ölümler, örneğin, çalışmalar sırasında başlayan prosesden kaynaklanabilir fakat sonradan oluşan diğer tüm ölümler kadar 30 gün içinde veya çalışma protokolünde belirtilmiş olan tüm ölümler dahildir). Sadece protokolde tanımlanmış kesin olarak hastalıkla ilgili ve incelenen ilaçla ilgili olmayan, ilerlemiş kanser gibi yüksek ölümlü çalışma koşulları veya hastalıktan ölüm çalışmanın ana sonucu olduğu çalışmalardaki ölümler  bu listede olması beklenmelidir (Herhalikarda bu ölümler ICH E3’de tek tek hasta çalışma raporlarında gösterilmelidir). Ölümler kişi bazında incelenmeli ve bireysel denemelerin oranları ve uygun birleştirilmiş denemeler baz alınarak tüm ölümler ve özel nedenden ölümler analiz edilmelidir. Bölüm 2.7.4.2.1.1 ‘de listelenen faktörlerle potansiyel ilişkiler düşünülmelidir. Her ne kadar özel nedenden ölümleri saptamak zor olabilirsede, bazı ölümler göreceli olarak daha kolay yorumlanabilir. Böylece hasta grupları içinde nedenlerden kaynaklanan beklenen ölümler (kalp krizi ve enfaktüs geçirmiş gruplardaki ani ölümler) tek tek bakıldığından bilgi verici olmaz, fakat QT aralığının uzamasından kaynaklanan ritim bozukluğu, kemik iliği yetersizliğinden kaynaklanan kansızlık  ya da karaciğer bozukluğundan kaynaklanan bir ölüm bile bilgi verici olabilir. Beraberindeki hastalığa dayandırılan olağandışı bir ölümden önce özel tedbir almak uygundur.

 


 

2.7.4.2.1.3.   Diğer Ciddi Yan Etkiler

 

Tüm ciddi yan etkilerin özetleri (ölüm haricinde fakat ölüm ile alakalı veya ölüme giden ciddi yan etkileri içeren) sunulmalıdır.  İlaç kullanımından sonra oluşan ciddi yan etkiler süreklilik göstermesede bu bölümde yer verilmelidir.  Bu verilerin sunumunda, ICH E2A tanımlarını kullanarak  ciddi yan etkiler olarak değerlendirilen ana laboratuvar anormaliklerine, anormal hayati belirtilere  ve anormal fiziksel gözlemlere yer verilmelidir. Analizlerin sonuçları veya çalışmalardaki ciddi yan etkilerin değerlendirilmesi sunulmalıdır. Özellikle kronik olarak kullanılabilir ilaçlar için ciddi etkilerin zamana bağlı sıklığı incelenmelidir. Bölüm 2.7.4.2.1.1’de listenen faktörlerle potansiyel ilişkiler de düşünülmelidir.

 

 

2.7.4.2.1.4.   Diğer Anlamlı Yan Etkiler

 

Ciddi yan etki olarak rapor edilenlerin dışındaki dikkate alınan hematolojik ve diğer laboratuvar anormalikleri (ciddi olarak tanımlananların dışındakiler) ve önemli müdahaleyi gerektiren olaylar (vaktinden önce ilaç çalışmasının durdurulması, doz azaltma veya olası yardımcı tedavinin eklenmesi) sunulmalıdır.

 

Süresi dolmadan önce ilaç çalışmasının durdurulmasına yol açan etkiler önemli güvenilirlik endişesidir ve ilacın güvenilirlik analizinde iki nedenden dolayı özellikle dikkat gerektirir. Birincisi, beklenen etkiler bile olsa (farmakolojik aktivite esas alınarak) tedavinin durdurulması (veya başka şekilde değiştirilmediyse) ciddiyeti ve etkinin hasta ve doktor tarafından öneminin kavranması gerektiğini yansıtır. Tedavinin durdurulmasına yol açan yan etkiler, etki başlangıçta farkedilmese ve etkinin başka hastalıktan kaynaklandığı düşünülse de ilaçtan kaynaklandığı olasılığı düşünülmelidir. Süresi dolmadan önce tedavinin durdurulmasının nedenleri tartışılmalı ve çalışmalar arasındaki durdurulma oranları kıyaslanmalı ve plasebo ve/veya aktif kontrol tedavisi uygulananlarla kıyaslanmalıdır. Ek olarak, çalışma verisi bölüm 2.7.4.2.1.1 ‘de listenen faktörler ile herhangi potansiyel ilişkileri açısından incelenmelidir.

 

 

2.7.4.2.1.5.   Organ Sistemi veya Sendromuna Bağlı Yan Etkilerin Analizi

 

Ölümler, diğer ciddi etkiler ve diğer anlamlı etkiler risk faktörlerinin nedenlerini belirlemek çok sık  rastlanmadğından dolayı çoğu kez karmaşıktır. Bunun sonucu olarak, potansiyel olarak patofizyoloji ile ilgili daha az önemli etkileride içeren etkilerin bir grup olarak düşünülmesinin güvenilirlik profilini anlamak için kritik değeri olabilir. Örneğin, izole edilmiş bir ani ölüm ile ilişkili tedavi, bayılma, çarpıntı ve sempotamik aritmi durumları söz konusu olduğunda daha belirli hale gelir.

 

Böylece organ sistemine bağlı yan etkileri ve laboratuvar anormalliklerinide içeren ilgili potansiyel etkilerin kapsamı içinde yer alacak şekilde özetlemek genellikle yararlı olur. Organ sistemine bağlı yan etkiler 2.7.4.2.1.5 bölümünün alt başlıkları olarak 2.7.4.2.1.5.1,  2.7.4.2.1.5.2 gibi yerleştirilmelidir ve organ sisteminde gözönüne alınması gereken noktalar başlığı verilmelidir. Kapsama alınacak organ sisteminin listesi yapılmalı ve  özel verilerin gruplandırılmasına esas alınan yaklaşım tıbbi ürünün yan etki verilerini en iyi sunmak için uygun olacak şekilde seçilmelidir. Eğer sendrom içinde bazı yan etkiler (influenza gibi sendrom, sitokin salıverilme sendromu) oluşuyorsa, sponsor organ sistemlerinden çok sendromlar için 2.7.4.2.1.5 ‘nin alt başlıklarını oluşturmayı tercih edebilir.

 

Genellikle aynı veri ve özetler 2.7.4.2.1’in birden fazla  alt başlıklarında tekrarlanmamalıdır. Bunu yerine bir alt başlığa özet bir sunum  yerleştirilebilir ve başka bir yerde gerektiğinde çapraz referans verilir.

 

 

2.7.4.2.2.       Olayın Hikayesi

 

Hasta ölümleriyle ilgili vakaların bireysel hikayeleri, klinik öneminden (ICH E3’te açıklanan tek tek hasta raporları) dolayı diğer ciddi yan etkiler ve özel ilgi gerektiren diğer anlamlı yan etkiler, inceleyen kişiye kolaylık sağlaması amacıyla bu bölümde referans verilmelidir. Eğer böyle bir rapor mevcutsa, hikayeler tek tek hasta raporlarının bir parçası olmalıdır. Bireysel çalışma raporlarının olmadığı durumlarda (örneğin, eğer bir çok açık çalışma güvenilirlik analizinin bir parçası olarak birleştirilirse ve tek tek açıklanmazsa), hikayeler Modül 5, Bölüm 5.3.5.3’e yerleştirilebilir. İlacın değerini göstermek için yapılan özette kritik olarak düşünülen belirli etkiler için kısaltılmış hikayeler olmadığı takdirde hikayelere burada yer verilmemelidir.

 

 

2.7.4.3         Klinik Laboratuvar Değerlendirmeleri

 

Bu bölüm ilacın kullanımı ile laboratuvar testleri örneklerindeki değişiklikleri açıklamalıdır. Belirlenmiş laboratuvar anormallikleri ve önemli müdahaleyi gerektiren olaylar bölüm 2.7.4.2.1.3 veya 2.7.4.2.1.4’de rapor edilmelidir. Eğer bu veriler aynı zamanda bu bölümde sunulursa, bu çift raporlama inceleyen kişiye açıkça belirtilmelidir. Laboratuvar verilerinin uygun değerlendirilmesinin bir bölümü görülen sonuçlara bağlı olarak saptanacaktır, fakat genellikle aşağıda açıklanan analizler sağlanmalıdır. Her analiz için tedavinin kıyaslanması ve kontrol grupları çalışmanın büyüklüğü ile bağdaşıyorsa ve uygunsa yapılmalıdır. Ek olarak, normal laboratuvar limitleri her analiz için verilmelidir (ICH E3).  Uygun olduğu takdirde laboratuvar değerleri standart uluslararası birimlerde sağlanmalıdır.

 

Klinik çalışmaların laboratuvar değerlerindeki majör değişiklikleri için kısa bir özet verilmelidir. Laboratuvar verileri hematoloji, klinik kimya, idrar analizi ve diğer verileri içermelidir. Çalışma sırasında her zaman her parametre (örneğin, her ziyaret) aşağıdaki üç aşamada açıklanmalıdır:

 

·    merkezi eğilim, örneğin, grup ortalaması ve median değerleri

 

·    değerlerin limitleri ve anormal değerleri veya  mutlak değerleri anormal olan (örneğin, normal üst limitin iki katı, üst limitin 5 katı; tercih nedeni açıklanmalıdır) bireyler. Eğer veriler normal laboratuvar limitleri farklı merkezlerden birleştirildiyse, birleştirme metodolojisi açıklanmalıdır. Tedavi grubuna bağlı olarak bireysel hasta analizlerindeki değişiklikler değişik yollarla gösterilebilir (örneğin, çalışma grubu tablosu, örnekler için ICH E3’e bakınız).

 

·    çalışmanın durdurulmasıyla sonuçlanacak durumlarıda içeren bireysel çalışma verilerinde klinik önemi olan anormallikler. Laboratuvar değişikliklerinin önemi ve tedaviyle olan olası ilişkisi belirlenmelidir (örneğin, doz ile ilişkisi olan bazı özelliklerin analizi, ilaç konsantrasyonu ile ilişkisi, sürekli tedavide yok olma, pozitif boy ölçüşememe, pozitif tekrar boyölçüşme ve yardımcı tedavinin doğası). Bölüm 2.7.4.2.1.1’ deki listede faktörlerle potansiyel ilişkisi düşünülmelidir.

 

 

2.7.4.4.                Yaşamsal İşaretler, Fiziksel Bulgular ve Güvenilirlikle İlgili Diğer Gözlemler

 

Karşıt çalışma gözlemlerinin prezentasyonunun tarzı ve yaşamsal işaretlerin kıyaslanması (örneğin, kalp atış hızı, kan basıncı, sıcaklık, solunum hızı), güvenilirlik ile ilgili ağırlık ve diğer veriler (örneğin, elektrokardiyogram, X-ışınları) laboratuvar değişkenleri için aynı olmalıdır. Eğer ilacın etkisine dair kanıt varsa, herhangi doza cevap verme veya ilaç konsantrasyonu- cevap verme ilişkisi veya tek tek değişkenlerle ilişkisi (örneğin, hastalık, demografik, yardımcı tedavi) tanımlanmalıdır ve gözlemin klinikle ilgisi açıklanmalıdır. Hesaplanmayan etkinlik değişkenlerine ve yan etki olarak düşünülenlere özellikle özen gösterilmelidir. Özel güvenilirlik durumları olan çalışmaları, örneğin, QT aralığı uzatma çalışmalarını değerlendirmek için yapılan tasarımlara özellikle özen gösterilmelidir.

 

 

2.7.4.5.                Özel Gruplarda ve Durumlarda Güvenilirlik

2.7.4.5.1            Asıl Faktörler

 

Bu bölüm bireysel tedavi ile ilgili güvenilirlik verisini veya ICH E5’te tanımlanan “gerçek etnik faktörler” hasta yönetimi özetlemelidir. Bu faktörler yaş, cinsiyet, boy, ağırlık, yağsız vücut ağırlığı, genetik polimorfizim, vücut kompozisyonu, diğer hastalık ve organ fonksiyonlarının bozukluğunu içerir. Pediyatrik grupdaki güvenilirlik, önerilen indikasyonun çocuklarda uygulanması için rutin olarak analiz edilmelidir. Güvenilirlik sonuçları üstündeki bazı faktörlerin etkisinin analizi diğer bölümlerde sunulmuştu fakat burada PK ile ilgili ve diğer bilgilerle birlikte, örneğin, idrar veya kan hastalığı olan hastalarda özetlenmelidir. Eğer hipertansiyon, kalp hastalığı, veya diyabet hastalıkları gibi ölümcül (co morbid) olabilecek durumları olan yeterli sayıda çok kişi çalışma içindeyse, analizler çalışılan ilacın güvenilirliğinin etkilenip etkilenmediğini belirtecek şekilde yapılmalıdır. Tablolara çapraz referans verilmeli ve bu alt grupların analizleri yapıldığında görülen yan etkiler açıklanmalıdır.

 

 

2.7.4.5.2            Harici Faktörler

 

Bu bölüm kişisel tedaviyle ilgili güvenilirlik verilerini veya ICH E5’de tanımlanan “harici etnik faktörler” olarak tanımlanan faktörlere dayanarak hasta yönetimini özetlemelidir. Bu faktörler hastanın çevresel faktörleriyle ilgilidir. Medikal çevre, diğer ilaçların kullanımı (bknz 2.7.4.5.3 İlaç Etkileşimleri), sigara kullanımı, alkol kullanımı ve yemek alışkanlığı çevresel faktörlere örnek olarak verilebilir.

 

Örneğin, eğer alkol ile potansiyel etkileşim metabolik profil, çalışma sonuçları, pazarlama sonrası deneyim ya da benzer ilaçlardan elde edilenlere bağlı bilgiler hakkında fikir veriyorsa, bu bölümde verilmelidir.

 

 


 

2.7.4.5.3            İlaç Etkileşimleri

 

Potansiyel ilaç-ilaç veya ilaç-gıda etkileşimleri Ortak Teknik Dokümanın 2.7.2. Klinik Farmakoloji Çalışmalarının Özeti bölümünde özetlenmelidir. Bu tür etkileşimlerin güvenilirlikle potansiyel ilişkisi PK, PD veya klinik gözlemler esas alınarak burada özetlenmelidir. Herhangi bir yan etki profilinde gözlenen değişiklikler, risk olacağı düşünülen kan seviyelerindeki değişiklikler, veya diğer tedavilerle ilgili ilaç etkilerindeki değişiklikler burada sunulmalıdır.

 

 

2.7.4.5.4            Hamilelikte Kullanım ve Laktasyon

 

Hamilelikte kullanımıyla veya klinik geliştirme sırasında emzirme olduğunda veya diğer kaynaklardan elde edilen tüm güvenilirlikle ilgili bilgiler burada özetlenmelidir.

 

 

2.7.4.5.5            Doz Aşımı

 

İşaretler/semtomlar, laboratuvar bulguları ve terapötik ölçümler/tedaviler ve çareler (eğer mevcutsa) doz aşımı ile ilgili mevcut klinik bilgilerin tümü  burada özetlenmeli ve tartışılmalıdır. Mevcutsa özel çarelerin ve dializin etkinliği hakkındaki bilgiler sağlanmalıdır.

 

 

2.7.4.5.6            İlaç İstismarı

 

Hayvanlar ve insanlarda bağımlı potansiyel yeni bir ajanın incelenmesi ile ilgili olası çalışmalar/bilgiler özetlenmelidir ve klinik öncesi çalışmaların özetleri bölümüne çapraz referans verilmelidir. Özellikle duyarlı hasta grupları tanımlanmalıdır.

 

 

2.7.4.5.7            Toplama ve Geri Çekme

 

Toplama etkileri ile ilgili tüm çalışma sonuçları veya bilgiler özetlenmelidir. Çift kör veya aktif çalışma tedavisinin durdurulmasından sonra oluşan etkiler veya ciddiyetteki artış, çalışılan tedavinin geri çekilmesinin sonuçları olup olmadığını görmek amacıyla incelenmelidir. Toplama ve/veya geri çekme çalışmalarının incelenmesi için yapılan tasarım çalışmalarının özellikle üzerinde durulmalıdır.

 

Toleransla ilişkili veriler Klinik Etkinlik Çalışmaları bölümünde 2.7.3.5 alt başlığında özetlenmelidir.

 

 

2.7.4.5.8            Araç ve Makina Kullanıma Etkileri veya Zihinsel Gücü Kullanmayı Azaltması

 

Tüm duyularda bozukluk, koordinasyon, veya araç veya makina kullanım becerisinin kısıtlanmasıyla sonuçlanacak diğer faktörler veya zihinsel gücü kullanmayı azaltacak güvenilirlikle ilgili veriler özetlenmelidir. Bu özet güvenilirlik izlenmesi (örneğin, uykulu olma) sırasında rapor edilen ilgili yan etkileri ve araç veya makina veya zihinsel gücün kullanımını etkileyen özel çalışmaları içermektedir.

 

 

2.7.4.6.                Pazarlama Sonrası Verileri

 

Eğer ilaç zaten pazara verildiyse, başvuru sahibine açık olan tüm ilgili pazarlama sonrası verileri (eğer mevcutsa periyodik güncelleştirilmiş güvenilirlik raporlarını da içeren yayınlanmış ve yayınlanmamış) özetlenmelidir. Periyodik güncelleştirilmiş güvenilirlik raporlarına Modül 5’te yer verilebilir. Maruz kalan kişilerin tahmini sayısı hakkındaki detaylar verilmelidir ve uygunsa indikasyon, dozaj, kullanım yolu, tedavi süresi ve coğrafi bölgeye göre sınıflandırılmalıdır. Maruz kalan kişilerin sayısının tahmin edilmesinde kullanılan metodoloji açıklanmalıdır. Eğer coğrafik detayların tahminleri herhangi bir kaynaktan sağlanmışsa, bu kaynakta sağlanmalıdır.

 

İlaç pazarlandıktan sonra raporlanan, tüm potansiyel ciddi ilaç etkileşimlerini de içeren yan etkilerin listesi sağlanmalıdır.

 

Alt gruplardan sağlanan tüm pazarlama sonrası bulgular açıklanmalıdır.

 

 

2.7.4.7.                Ekler

 

Güvenilirlik hesaplanması ve özellikle ürünün etiketini desteklemek için uygun tüm çalışmaların önemli sonuçlarının özetlenmesini sağlayacak  tablo prezentasyonu verilmelidir.

 

Dokümanın okunabilmesini kolaylaştırmasını sağlamak için tablo ve figürler metnin içinde uygun yerlere yerleştirilebilir.  Uzun tablolar bölümün sonundaki eklerde verilebilir.

 

Bir kaç örnek tablo sağlanmıştır fakat bir klinik özet için rutin olarak ilaca, ilacın sınıfı ve klinik indikasyonuna (veya indikasyonlarına) özel geliştirilmiş tablo ve figürler gerekir.

 

Bölüm 2.7.4’deki tabloların içeriği ile ilgili ek tartışmalar için bu klavuzdaki 2.7.4.2.1, 2.7.4.2.2.3 ve 2.7.4.3 bölümlerine bakınız.

 

Tablo 2.7.4.1                                                       Çalışılan Kişilerin Ortalama Günlük Doza ve Süreye Bağlı Olarak

                                                                                                                                                            İlaca Maruz Kalması

 

Tablo 2.7.4.2                                                       Kontrollü Denemelerdeki Hastaların Demografik Profili

 

Tablo 2.7.4.3                                                       Birleştirilmiş Plasebo ve Aktif Kontrol Denemelerinde Görülen

                                                                                                                                                            Yan Etkiler

 

Tablo 2.7.4.4                                                                   Bireysel Çalışmalarda Görülen Yan Etkiler

 

Tablo 2.7.4.5                                                       Çalışmadan Ayrılan Hastalar: Kontrollü Denemeler

 

Tablo 2.7.4.6                                                                                                          Ölümlerin Listesi

 

 

2.7.5                         Referanslar

 

Klinik Özet bölümlerinde verilen referansların listesi sağlanmalıdır. Tüm önemli referansların kopyası Modül 5, Bölüm 5.4’de verilmelidir. Referans listesinde Modül 5, Bölüm 5.4’de hangi referansların verildiği belirtilmelidir. Atıf yapılan tüm referanslar istendiğinde verilebilmelidir.

 

 

2.7.6                         Bireysel Çalışmaların Özeti

 

ICH E3 klavuzu (Structure and Content of Clinical Study Reports) her klinik çalışma raporunun özetinin kapsamının nasıl olacağını konusunda örnek teşkil etmektedir ve bazı özetler için örnek vermektedir.

 

Bu bölüm Modül 5 için açıklamaların olduğu klavuzdur ve Modül 5’deki çalışma raporlarının sırasıyla aynı sıralamada düzenlenmiş kişisel çalışma özetlerine bağlı olarak takip eden Klinik Çalışmaların Listesi’nin olduğu tabloya ayrılmalıdır.

 

Tüm bölgelerde kullanılması için her çalışma için özet hazırlanması beklenir ve aynı özet bu bölüm içinde Modül 5’teki klinik çalışma raporunun bir parçası olarak dahil edilecektir. Özetin uzunluğu genellikle en fazla 3 sayfadır fakat karmaşık ve önemli çalışmalar için özet daha uzun olabilir, örneğin 10 sayfa.  Her bireysel özetin daha açık görülebilmesi için tablo ve figürler kullanılmalıdır.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Tablo 2.7.1.1

Biyoyararlanım Çalışmalarının Özeti

 

Çalışma

Ref. No.

Çalışılan Birey

Çalışma Tasarımı

Tedavi

(Doz,

Dozaj Formu, Kullanım Yolu)

[Ürün Numarası]

Birey  (No.(E/K)

Türü

Yaş: ortalama (limit)

Ortalama Parametreler (+/- SS)

Çalışma

Raporu

Yeri

 

 

 

 

 

Cmax

(mg/L)

Tmax

(saat)

AUC*

(mg/L x hr)

Cmin**

(mg/L)

T1/2

(saat)

Diğer

 

192

(Japonya)

Kıyaslamalı pilot relative BY çalışması,

200 mg tablet şarjının absorbsiyonunun 200 mg referans tablet şarjı ile kıyaslanması

Açık, rastgelleme, çaprazlama,

200 mg tek doz

200 mg Tab., p.o.

[17762]

 

 

200mg Tab.. p.o.

[19426]

20 (10/10)

Sağlıklı gönüllü

Yaş: 27 (20-35)

 

83 ± 21

 

 

80 ± 32

1

 

 

0.5

217 ± 20

 

223 ± 19

 

3.1

 

 

2.9

 

 

195

(Japonya)

XX Ürünün Kıyaslamalı BY çalışması, Tok ve Aç karna

Açık, rastgelleme, çaprazlama,

200 mg tek doz

200 mg Tab, p.o.

[19426]

30 (15/15)

Sağlıklı gönüllü

Yaş: 32 (26-50)

83 ± 21

 

 

120 ± 30

1

 

 

2

217 ± 20

 

350 ± 40

 

 

 

 

 

AUC*:  AUCTAU or AUCinf

Cmin**: Çoklu doz çalışmaları için

 

E: Erkek

K: Kadın

Ürün İsmi: XX

SS: Standart Sapma
Table 2.7.1.2

İnVitro Dissolüsyon Çalışmalarının Özeti

 

Çalışma Ref. No.

Ürün ID/Şarj No.

Dozaj Formu

Şartlar

Dozaj Sayısı

Toplama Zamanları

Ortalama % Çözünen (limit)

Çalışma

Raporu

Yeri

1821

979-03

25mg Kapsül

Dissolüsyon: Aparat 2 (USP)

Dönüş Hızı: 50 rpm

Ortam/Sıcaklık: Su  37°

12

     10                 20                 30     (min)

      42 (32-49)    71 (58-85)    99 (96-100) (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Tablo 2.7.2.1

İlaç- İlaç Etkileşimleri PK Çalışmalarının Özeti

 

Çalışma/

Protokol # (Ülke)

Ürün ID/

Şarj # (NME)

Çalışmanın

Amacı

Çalışma

Tasarımı

# Çalışmadaki Bireyler /Tamamlanan (E/ K)

HV/P1 (Yaş: Ortalama, (limit)

Tedavi

Ortalama Farmakokinetik Parametreler (% CV)  Substrat İlaç

Ortalama Oran2

Güven Aralığı

Yer

 

 

 

 

 

 

Substrat

Etkileşen İlaç

Cmax

Tmax

AUC

T1/2

CL/kg

Cmax

AUC

 

001

(ABD)

19B

Şarj 0034

İlaç X üstündeki Warfarin Etkisi

Rastgelleme, Çaprazlama

(8M/4F) /

 (7 E/ 4K)

SG (34, 20-41)

İlaç X 100 mg bid x

7 gün

Plasebo

45 (18) g/mL

2.0

(30) s

456 (24) g*s/

mL

4.25 (30) s

0.05 (20) mL/min/kg

1.16

1.01-1.30

1.16

1.03-1.34

 

 

 

 

 

 

 

İlaç X 100 mg bid x

7 gün

Warfarin 10 mg qd x

7 gün

52 (20) g/mL

2.1 

(35) s

530 (27) g*s/

mL

4.75 (35) s

0.04 (22) mL/min/kg

 

 

 

001

(ABD)

19B

Şarj 0034

İlaç X üstündeki Warfarin Etkisi

Rastgelleme, Çaprazlama

(8E/ 4K) /

(7E/ 4K)

SG (34, 20-41)

Warfarin 10 mg qd x 7 gün

Plasebo

12 (25)

g/mL

1.5

(30) s

60 (37)

g*s/

mL

40

(35) s

0.04 (30)

mL/min/kg

1.08

0.92-1.24

1.07

0.92-1.18

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin 10 mg qd x 7 gün

İlaç X 100 mg bid x

7 gün

13 (20) g/mL

1.45

(27) s

64 (39)

g*s/

mL

42

(37) s

0.39 (34)

mL/min/kg

 

 

 

002 (İngiltere)

19B2

Şarj 0035

İlaç X üstündeki Cimetidine Etkisi

Çaprazlama,

Tek sıra

(4E/ 8K)

(4E/ 8K)

SG (30, 19-45)

İlaç X 50 mg bid x 5g

Plasebo

49 (18)

/mL

2.1

(30) s

470 (24)

g*s/

mL

4.4

(30) s

0.05 (20)

mL/min/kg

1.22

1.03-1.40

1.36

1.11-1.53

 

 

 

 

 

 

 

İlaç X 50 mg bid x 5g

Cimetidine 200 mg bid x 5 gün

60 (10)

g/mL

2.2

(30) s

640 (24)

g*s/

mL

5.2

(30) s

0.03 (20)

mL/min/kg

 

 

 

 

1SG          :  Sağlıklı Gönüllüler

 H            : Hastalar

2                 Etkileşen ilaç ile substrat değeri / plasebo ile değeri

s              : saat

CV           : Varyasyon katsayısı

bid          : günde iki defa

ID            : Tanıma Numarası

E              : Erkek

K             : Kadın


Tablo 2.7.3.1
Klinik Etkinlik ve Güvenilirlik Çalışmalarının Açıklaması

 

Çalışma ID

Merkez Sayısı

Çalışamanın Başlaması

Tasarım

Çalışma & Kontrol İlaçları

Çalışmanın

Amacı

# Kola Bağlı Bireyler

Süre

Cinsiyet E/ K

Tanı

Ana Tamamlanma Noktaları (s)

 

Yer (ler)

Dahil olma statüsü, tarih

Kontrol tipi

Doz, Yol

 

Katılım/

Tamamlanan

 

Ortalama Yaş (Limit)

Dahil Etme Kriteri

 

 

 

Toplam Katılım/ Amaçlanan Katılım

 

& Rejim

 

 

 

 

 

 

PG- 2476

1

Ağustos-94

Rastgelleme, çift kör, paralel

TP:  30 mg po bid

Etkinlik ve Güvenilirlik

27/24

4 hafta

27/23

Hafif  Hipertansiyon

Sistolik ve diastolik basınçtan sapma, 4 hafta.

 

U. Antarctica

Nisan 98’de

tamamlanan

 

 

50 / 50

Plasebo

Pbo

 

23/21

 

38 (20-64)

Diastolik 90-100

Sistolik 150-170

 

PG- 2666

4

Mayıs-98

Rastgelleme,
açık etiket, paralel

TP:  100 mg po bid

Etkinlik ve Güvenilirlik

34/30

4 hafta, 12 hafta takip eden

açık-etiket

 66/60

Hafif  Hipertansiyon

Sistolik 150-170

Sistolik ve diastolik basınçtan sapma, 4 hafta ve 12 hafta.

 

Florida’dan Katılan Doktorlar, 

May 2001 itibariyle devam eden

 

 

126/400

Plasebo ve  Doza-yanıt verme

 

TP:  50 mg po bid

Uzun dönemli etkinlik ve güvenilirlik

30/28

 

55 (24-68)

Diastolik 90-100

 

 

Smith & Jones CRO

 

 

TP:  25 mg po bid

 

34/32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo

 

28/26

 

 

 

 

 

 


 

Table 2.7.3.2
Etkinlik Çalışmalarının Sonuçları

 

Çalışma

Tedavi Kolu

# Katılım/ Tamamlanan

Ortalama sistolik and diastolik BP

Birincil  Tamamlanma Noktası

İstatistiksel Test /

 P değeri

İkincil  Tamamlanma Noktası

Diğer Yorumlar

 

 

 

Temel Çizgi

20 hafta

40 hafta

DPD’de plasebo- çıkarılmış değişiklik,

40 hafta

 

%  normalize olmuş**

(ITT analizi)

 

PG-

TP:  100 mg po bid

34/30

162/96

140/85

138/84

6

 

88

 

2678

TP:  50 mg po bid

30/28

165/97

146/87

146/87

4

 

78

 

 

TP:  25 mg po bid

34/32

167/96

148/88

148/88

2

 

50

 

 

TP:  10 mg po bid

Plasebo

26/20

28/26

162/95

166/97

153/93

160/92

153/93

159/91

-4

 

20

30

 

 

**Tanım verilmeli


 

Tablo 2.7.4.1

Çalışılan Kişilerin Ortalama Günlük Doza ve Süreye Bağlı Olarak Maruz Kalması ve İlaca Maruz Kalması

İntravenös Formülasyon            N=                       Tamamlanma Zamanı:

 

Süre

 

Ortalama Günlük Doz (mg)

(Hafta)

 

0 < Doz

£ 5mg

 

5 < Doz

£ 10mg

 

10 < Doz

£ 20mg

 

20 < Doz

£ 30mg

 

30 < Doz

£ 50mg

 

 

50mg < Doz

 

Toplam

(Tüm Dozlar)

 

 

Yüzde

0 < Süre £ 1

 

 

 

 

 

 

 

 

1 < Süre £ 2

 

 

 

 

 

 

 

 

2 < Süre £ 4

 

 

 

 

 

 

 

 

4 < Süre £ 12

 

 

 

 

 

 

 

 

12 < Süre £ 24

 

 

 

 

 

 

 

 

24 < Süre £ 48

 

 

 

 

 

 

 

 

48 < Süre £ 96

 

 

 

 

 

 

 

 

Süre >96

 

 

 

 

 

 

 

 

Total
(Toplam Süre)

 

 

 

 

 

 

 

 

Yüzde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Benzer tablolar median, modal ve maksimum doz veya doza en uzun maruz kalma için hazırlanabilir.  Aynı tablo tüm birleştirilmiş çalışmalar ve tüm ilgi alanındaki alt gruplar için hazırlanabilir, örneğin, yaş, cinsiyet, etnik faktörler,  ölümcül durumlar, yardımcı tedaviler, veya tüm faktörlerin kombinasyonu temel alınabilir. Doz, mg/kg, mg/m2 cinsinden ifade edilebilir veya eğer veri mevcutsa plazma konsantrasyonu olarak ifade edilebilir.


 

Tablo 2.7.4.2

Kontrollü Denemelerdeki Hastaların Demografik Profili

 Tamamlanma Zamanı:

 


Tedavi Grupları

 

 

Test Ürünü
N =

Plasebo
N =

Aktif Kontrol
N =

Yaş (yıl)

            Ortalama ± SS

Limit

 

Gruplar

<18

18 - 40

40 - 64

65 - 75

>75

 

50 ± 15

20-85

 

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

 

 

 

 

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Cinsiyet

      Kadın

     Erkek

 

N (%)

N (%)

 

N (%)

N (%)

 

N (%)

N (%)

                 Irk

Asyalı

Siyah

Beyaz

Diğer

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

 

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Diğer Faktörler

 

 

 

 

 

 

Tablo 2.7.4.3

Birleştirilmiş Plasebo ve Aktif Kontrol Denemelerinde Görülen Yan Etkiler

 

 

Vücut Sistemi / Yan Etki

Test İlaç

Plasebo

Aktif Kontrol  1

Aktif Kontrol 2

 

Tüm dozlar

n = 1685

10 mg

n = 968

20 mg

n = 717

 

n = 425

20 mg

n = 653

50 mg

n = 334

100 mg

n = 546

 

Tüm vücut

 

 

 

 

 

 

 

      Baş Dönmesi

19 (1%)

7 (1%)

12 (2%)

6 (1%)

23 (4%)

1 (<1%)

3 (1%)

      vb.

 

 

 

 

 

 

 

Kardiyovasküler

 

 

 

 

 

 

 

      Pozisyona Bağlı

       Tansiyon Düşmesi

15 (1%)

10 (1%)

5 (1%)

2 (<1%)

7 (1%)

6 (2%)

12 (2%)

      vb.

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

 

        Kabızlık

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Tablo 2.7.4.4

Bireysel Çalışmalarda Görülen Yan Etkiler

 

 

 

 

 

Tedavi Gruplarına Göre Raporlanmış Vaka

 

Vücut Sistemi / Yan Etki

Çalışma 95-0403

Çalışma 96-0011

Çalışma 97-0007

Çalışma 98-0102s

 

İlaç x

60 mg bid

N =104

İlaç x

30 mg bid

N =102

Plasebo

 

N = 100

İlaç x

60 mg bid

N = 500

Plasebo

 

N=495

İlaç x

60 mg bid

N=200

İlaç y

100 mg qd N=200

Drug x

60 mg bid

N=800

Tüm vücut

 

 

 

 

 

 

 

 

      Baş Dönmesi

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

      vb.

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

N (%)

Kardiyovasküler

 

 

 

 

 

 

 

 

      Pozisyona Bağlı

       Tansiyon Düşmesi

 

 

 

 

 

 

 

 

      vb.

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

 

 

        Kabızlık

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bid: Günde iki kere

 


 


Tablo 2.7.4.5

Çalışmadan Ayrılan Hastalar3: Kontrollü Denemeler

Tamamlanma Tarihi:

 

 

Çalışmalar

Toplam Ayrılanlar

 

Ayrılma Nedeni

Sonradan ayrılmadan önceki sayı

etkinlik verisi

 

 

 

Toplam

Erkek/

Kadın

Yaş

 > 65

Irk

(grupları tanımlanması)

/ / /

Yan Etkiler

N           (%)

Etkinliğin Olmaması

N           (%)

Diğer


N         (%)

N           (%)

 

Çalışma

İlaç X

 

N (%)

N (%) / N (%)

N (%)

N (%) / N (%) / N (%)

 

 

 

 

XXX

Plasebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Çalışma

İlaç X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AAA

Kıyaslanan A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Çalışma

İlaç X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BBB

Kıyaslanan B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Çalışma

İlaç X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CCC

Kıyaslanan C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tüm denemeler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Not: Eğer daha kullanışlı olduğu görülüyorsa ayrılma verisi doz seviyesine göre alt gruplara ayrılabilir.

 

3 Ayrılanlar planlanan tedavi kapsamına aldındığı halde süre tamamlanmadan ayrılanlardır (tedaviye devam etmeyen veya zamanından önce değişik bir tedaviye geçen

ve/veya takibi kaybedilen bireylerdir).


 

 

Tablo 2.7.4.6

Ölümlerin Listesi

Tedavi: Test Ürünü

Tamamlanma Tarihi:

 

Deneme/ Kaynak1

Merkez

Hasta

ID

Yaş

(yıl)

Cinsiyet

Doz

(mg)

Maruz Kalma Süresi

(gün)

Tanı

Ölüm Nedeni

Diğer İlaçlı Tedaviler

Diğer Medical Durumlar

Özetin Açıklandığı Yer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1PM = pazarlama sonrası deneyimde görülen ölümler

 

Liste klinik çalışmadan veya tüm ikincil kaynaktan oluşursa oluşsun kapsam dahilinde kurallara uyan ölümleri içermelidir, örneğin, pazarlama sonrası deneyim. Elektronik başvurularda, özete veya diğer dokümanlara vaka ile bağlantılı atıf yapılmalıdır.

 

 

Bir dipnot tabloya alınan ölümlerle ilgili kuralı açıklamalıdır, örneğin; bir ilaca maruz kalma süresinde veya ilacın kullanılmasının durdurulmasını takiben 30 güne kadar olan zamanda olan ölümler ve ayrıca sonra olan fakat maruz kalma sırasıında başladığı görülen veya 30 günlük takip süresi sırasında görülen yan etkilerden kaynaklanan. Diğer kurallar eşit olarak uygundur.

 

Benzer listeler plasebo ve aktif  kontrol ilaçlarına maruz kalan hastalar içinde sağlanabilir.

 

 


 

MODÜL 5 : KLİNİK ÇALIŞMA RAPORLARI

 

Önsöz

 

ICH prosesi sırasında, klinik çalışma raporlarının (E3) içeriği ve yapısı hakkında bir klavuz yayımlandı. Bu döküman beşeri bir farmasötik ürünün ruhsatlandırılması için çalışma raporları, diğer klinik veriler, ve  Ortak Teknik Dokümanın (CTD) içindeki referansların organizasyonu için rehberlik sağlar. Bu unsurlar bir pazarlama başvurusunu değerlendirmeyi ve hazırlamayı kolaylaştırmalıdır.

 

Bu klavuz başarılı bir çalışma için hangi çalışmalar gerektiğini göstermeyi amaçlamaz.

 

 

Klinik Çalışma Raporlarının Detaylı Organizasyonu ve Modül 5 ‘deki İlgili Bilgiler

 

Bu klavuz klinik çalışma raporlarının ve ilgili bilgilerin sırasıyla yerleştirilmesini, hazırlanmasını ve değerlendirilmesini basitleştirmek ve bütünlük sağlamak için özel bir organizasyon önerir. Bir raporun sırasıyla yerleştirilmesi çalışmanın ana amacıyla belirlenir. Her çalışma raporu sadece bir bölüm olarak görünmelidir. Birden fazla amaç olduğunda çalışma değişik bölümlere çapraz referans vermelidir. Bir bölüm veya alt bölüm için bilgi veya rapor yoksa, “uygunalamaz” veya “hiç çalışma yapılmamıştır” gibi açıklamalar verilmelidir.

 

 

5.1

Modül 5

İçeriği

Çalışma raporları içeriği için bir tablo sağlanmalıdır.

 

5.1

Modül 5  İçerik

 

5.2

Tüm Klinik Çalışmaların Listelenmiş Tablosu

 

5.3

Klinik Çalışma Raporları

 

5.3.1

Biyofarmasötik Çalışma Raporları

 

  5.3.1.1

Biyoyararlınım (BY) Çalışma Raporları

 

  5.3.1.2

Biyoyararlınım ve Biyoeşdeğerlilik (BE) Çalışma Raporlarının Kıyaslanması

 

  5.3.1.3

İn Vitro- İn Vivo Korrelasyon Çalışmalarının Raporları

 

  5.3.1.4

İnsan Çalışmalarında Kullanılan Biyoanalitik ve Analitik Metodlar

 

5.3.2

İnsan Biyomateryalleri Kullanılarak Yapılan Farmakokinetik Çalışmalarla İlgili Raporlar

 

   5.3.2.1

Plazma Protein Bağlanma Çalışma Raporları

 

   5.3.2.2

Hepatik Metabolizma ve İlaç Etkileşim Çalışmaları Raporları

 

   5.3.2.3

Diğer İnsan Biyomateryali Kullanılan Çalışmaların Raporları

 

5.3.3

İnsan Farmokokinetik (PK) Çalışmalarının Raporu

 

   5.3.3.1

Sağlıklı Bireylerin PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

 

   5.3.3.2

Hastalarda PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

 

   5.3.3.3

Asıl Faktör PK Çalışma Raporları

 

   5.3.3.4

Harici Faktör PK Çalışma Raporları

 

   5.3.3.5

Grupların PK Çalışma Raporları

 

5.3.4

İnsan Farmakodinamik (PD) Çalışma Raporları

 

   5.3.4.1

Sağlıklı Bireylerin PD ve PK/PD Çalışma Raporları

 

   5.3.4.2

Hastalarda PD ve PK/PD Çalışma Raporları

 

5.3.5

Etkinlik ve Güvenilirlik Çalışma Raporları

 

   5.3.5.1

İddia Edilen Endikasyonla İlgili Kontrollü Klinik Çalışma Raporları

 

   5.3.5.2

Kontrollü Olmayan Klinik Çalışma Raporları

 

   5.3.5.3

Birden Fazla Olan Çalışmaların Veri Analizlerinin Raporu

 

   5.3.5.4

Diğer Çalışma Raporları

 

5.3.6

Pazarlama Sonrası Deneyimlerin Sonuçları

 

5.3.7

Vaka Rapor Formları ve Bireysel Hasta Listeleri

 

5.4

Referanslar

 

 

5.2             Tüm Klinik Çalışmaların Listelenmiş Tablosu

 

Tüm klinik çalışmaların tablo halindeki listesi ve ilgili bilgiler sağlanmalıdır. Bu tablo genellikle her çalışma için bu klavuzda Tablo 5.1’de tanımlanmış türden bilgileri içermelidir. Eğer başvuru sahibi yararlı olduğunu düşünüyorsa diğer bilgileride bu tablo içinde yer verilebilir. Listelenmiş çalışmaların sıralaması aşağıdaki bölüm 5.3’de açıklanan sıralamayı takip eder. Değişik sıralama kullanıldığında tabloya bir giriş yazılmalı ve açıklanmalıdır.

 

 

5.3             Klinik Çalışma Raporları

5.3.1       Biyofarmasötik Çalışma Raporları

 

Biyoyararlınım çalışmaları aktif maddenin medikal üründen salım hızı ve miktarını değerlendirir. Kıyaslamalı BY ve BE çalışmalarında PK, PD, klinik veya in vitro dissolüsyon tamamlanma noktaları ve tek doz veya çoklu doz kullanabilir. Çalışmanın ana amacı ilacın PK değerini saptamak olduğunda ve ayrıca  BY bilgisini içeriyorsa, çalışma raporu Bölüm 5.3.1’de sunulmalıdır ve Bölüm 5.3.1.1 ve/veya 5.3.1.2 içinde referans verilmelidir.

 

 

 

 

 

5.3.1.1Biyoyararlınım (BY) Çalışma Raporları

 

Bu bölümdeki BY çalışmaları aşağıdakileri içermelidir

 

·          etkin maddenin bir katı oral dozaj formundan salımı ve sistemik yararının, etkin maddenin

bir intravenöz veya sıvı oral dozaj formundan salımı ve sistemik yararı ile karşılaştırılması

 

·          dozaj formu oranlama çalışmaları

 

·          gıda etkisi çalışmaları

 

 

5.3.1.2Biyoyararlınım (BY) ve Biyoeşdeğerlilik (BE) Çalışma Raporlarının 

 Kıyaslanması

 

Bu bölümdeki çalışmalarda etkin maddenin benzer ilaç ürününden (örneğin, tablet ile tablet, tablet ile kapsül) salım hızı ve miktarının kıyaslanmasıdır. BY veya BE çalışmalarının kıyaslanması aşağıdaki kıyaslamaları içerebilir:

 

·          klinik çalışmalarda kullanılan ilaç ürünün etkinliğinin desteklenmesi ve pazara verilecek

ilaç ürünü

 

·          klinik çalışmalarda kullanılan ilaç ürünün etkinliğinin desteklenmesi ve stabilite şarjlarında

kullanılan ilaç ürünü

 

 

·          değişik üreticilerden benzer ilaç ürünleri

 

 

5.3.1.3İn Vitro- İn Vivo Korrelasyon Çalışmalarının Raporları

 

In vitro verilerin in vivo ile korrelasyonunu gerektiren çalışmalarıda içeren BY bilgisi sağlayan in vitro dissolüsyon çalışmalarına Bölüm 5.3.1.3’te yer verilmelidir. Şarj kalite kontrolünde  ve/veya şarj salı vermede kullanılan in vitro dissolüsyon testleri OTD’nın Kalite bölümünde bulunmalıdır.

 

 

5.3.1.4İnsan Çalışmalarında Kullanılan Biyoanalitik ve Analitik Metodlar

 

Biyofarmasötik çalışmalar veya in vitro dissolüsyon çalışmalarında kullanılan biyoanalitik ve/veya analitik metodlar genellikle bireysel çalışma raporları içinde sağlanmalıdır.  Çoklu çalışmalarda bir metod kullanıldığında, metod ve metodun validasyonu Bölüm 5.3.1.4 ‘e dahil edilmelidir ve bireysel çalışmalarda uygun bir şekilde referans verilmelidir.

 


 

5.3.2       İnsan Biyomateryalleri Kullanılarak Yapılan Farmakokinetik Çalışmalarla İlgili Raporlar

 

İnsan biyomateryalleri proteinler, hücreler, dokular ve etkin maddenin PK özelliklerini belirlemek için in vitro veya ex vivo olarak kullanılan insan kaynaklı materyaller için kullanılan bir terimdir.  Biyolojik membranlardan geçiş ve taşınma proseslerini belirlemekte kullanılan klonlanmış insan hücre kültürleri ve plazma protein bağlanmasını belirlemek için kullanılan insan albumini örnek olarak verilebilir. Metabolik yolların araştırılmasında kullanılan karaciğer hücreleri ve/veya karaciğer mikrozomları gibi insan biyomateryalleri ve bu yollar ile ilaç- ilaç etkileşimlerini belirlemek özellikle önemlidir. Diğer özelliklere (örneğin; sterilite veya farmakodinamik) hitap eden biyomateryaller kullanılarak yapılan çalışmalar Klinik Çalışma Raporları içinde bulunmamalıdır, fakat Klinik Öncesi Çalışmalar Bölümü’ne (Modül 4) bulunmalıdır.

 

 

5.3.2.1Plazma Protein Bağlanma Çalışma Raporları

 

Ex vivo protein bağlanma çalışma raporları burada verilmelidir. PK kan ve/veya plazma çalışmalarından elde edilen protein bağlanma verisi Bölüm 5.3.3’te sunulmalıdır.

 

 

5.3.2.2Hepatik Metabolizma ve İlaç Etkileşim Çalışmaları Raporları

 

Hepatik metabolizma ve hepatik doku ile yapılan metabolik ilaç etkileşim çalışmaları raporlarına burada yer verilmelidir.

 

 

5.3.2.3Diğer İnsan Biyomateryali Kullanılan Çalışmaların Raporları

 

Diğer biyomateryaller ile yapılan çalışmaların raporlarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

 

5.3.3       İnsan Farmakokinetik (PK) Çalışmalarının Raporu

 

Sağlıklı bireylerde ve/veya hastalarda bir ilacın PK’sını belirlemek, doz stratejisini ve titrasyon aşamalarını tasarlamak, yardımcı ilaç kullanımının etkilerini önceden görebilmek ve gözlenen farmakodinamik farklılıkları yorumlamak için kritik olarak düşünülür. Bu değerlendirmeler, ilacın vücutta zamanla işlenişini tanımlama, maksimum plazma konsantrasyonları (maksimum maruz kalma) üstünde odaklanma, eğri altındaki alan (toplam maruz kalma), tasfiye ve birikme, ve ana ilacın birikmesi ve onun metabolizması(ları), özellikle farmakolojik aktivitesi olanların açıklaması sağlanmalıdır.

 

Raporları Bölüm 5.3.3.1 ve 5.3.3.2 verilen PK çalışmalarının raporları genellikle;

 

(1)   zaman bağlı plazmadaki ilaç ve metabolit konsantrasyonlarının ölçülmesi,

(2)   mümkünse idrar veya dışkıdaki  ilaç ve metabolit konsantrasyonlarının ölçülmesi,

(3)   protein veya alyuvarlara bağlanan ilaç ve metabolit konsantrasyonlarının ölçülmesi

için tasarlanır.

Özel durumlarda, PK çalışmaları ilacın diğer vücut dokularına, vücut organlarına veya sıvılarına (örneğin, synovial sıvı veya cerebrospinal sıvı)  dağılımının ölçülmesini içerebilir ve sonuçlar Bölüm 5.3.3.1 ile 5.3.3.2 ‘de bulunmalıdır. Bu çalışmalar ilacın PK’sını karekterize etmelidir ve ilacın absorbsiyonu, dağılımı, metabolizması ve atılımı, ve sağlıklı bireyler ve/veya hastalardaki tüm aktif metabolitleri hakkında bilgi sağlamalıdır. Kütle dengesi ve doza (örneğin; doz oranlamasının saptanması) bağlı PK değişimleri veya zaman (örneğin; enzim indüklemesi veya antikor oluşumundan dolayı) çalışmaları özelikle ilgi alanındadır ve sırasıyla Bölüm 5.3.3.1 ve/veya 5.3.3.2’de bulunmalıdır. Normal ve hasta gönüllülerde ortalama PK’yı açıklamaktan ayrı olarak PK çalışmalarının bireysel değişkenlik aralığı da açıklanmalıdır. ICH E5 klavuzunda (“Ethnic Factors in the Acceptance of Foreign Data) değişik gruplarda bir ilaca değişik yanıtlar verebilir faktörler asıl etnik faktörler veya harici faktörler olarak sınıflandırılır. Bu dokümanda, bu sınıflandırmalar asıl (örneğin; yaş, cinsiyet, ırk, ağırlık, boy, hastalık, genetik polimorfizm ve organ bozuklukları) ve harici (örneğin; ilaç-ilaç etkileşimler, diyet, sigara ve alkol kullanımı) faktörler olarak nitelendirilir. İlave çalışmalarla asıl ve harici faktörlerden dolayı olan PK değişimleri sonucu sistemik maruz kalmada görülen farklılıklar da belirlenebilir. Asıl ve harici faktörlerin maruz kalma üstündeki etkisini inceleyen PK çalışma raporları sırasıyla Bölüm 5.3.3.3 ve 5.3.3.4’de sunulmalıdır.

 

Standart çoklu numune PK çalışmalarına ek olarak klinik çalışmalar sırasında seyrek numunelemeye dayanan grup PK analizleri, doz-PK-yanıt verme ilişkisindeki değişkenliklere asıl ve harici faktörlerin katkısı hakkındaki sorulara da  yanıt verebilir. Çünkü PK çalışmalarında kullanılan metodlar standart PK çalışmalarında kullanılanlardan büyük oranda farklıdır, bu çalışmalar Bölüm 5.3.3.5’te sunulmalıdır.

 

 

5.3.3.1Sağlıklı Bireylerin PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

 

Sağlıklı bireylerdeki PK ve başlangıçtaki tolerans çalışmalarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

 

5.3.3.2  Hastalardaki PK ve Başlangıçtaki Tolerans Çalışma Raporları

 

Hastalardaki PK ve başlangıçtaki tolerans çalışmalarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

 

5.3.3.3  Asıl Faktör PK Çalışma Raporları

 

Asıl faktörlerin etkilerini belirten PK çalışma raporlarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

 

5.3.3.4  Harici Faktör PK Çalışma Raporları

 

Harici faktörlerin etkilerini belirten PK çalışma raporlarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

5.3.3.5    Grupların PK Çalışma Raporları

 

Etkinlik ve güvenilirlik denemelerini de içeren klinik çalışmalarda elde edilen seyrek numunelemeye dayanan grup PK çalışma raporlarına bu bölümde yer verilmelidir.

 

5.3.4           İnsan Farmakodinamik (PD) Çalışma Raporları

 

Ana amacı, beşeri ilaç ürünün PD etkilerini saptamak olan çalışma raporlarına bu bölümde yer verilmelidir. Ana amacı etkinliği saptamak veya güvenilirlik verilerini biriktirmek olan çalışmaların raporları ise Bölüm 5.3.5’te sunulmalıdır.

 

Bu bölüm aşağıdaki raporları içerir:

 

(1) Bilinen farmakolojik özellikler veya istenen klinik etkilere (biyoişaretleyiciler) bağlı olduğu düşünülen çalışmalar,